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從經驗到理論、從數據到網絡——腦科學研究的四次范式轉移

2020-12-15 08:41

來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創林思恩、鐘鹿集智俱樂部

導語

腦科學。從古人千年前的經驗觀察，到19世紀卡哈爾為現代神經科學奠基，再到20世紀下半葉計算革命與認知革命的興起，再到21世紀初由各國腦計劃掀開的大數據時代，以及網絡科學與神經科學正在頻繁進行的交叉，腦科學發展經歷了多次范式轉移和范式之間的搖擺。本文整理自talking Brain創始人林思恩博士的講座，系統梳理了腦科學的發展歷程和研究范疇，介紹了腦科學作為交叉學科的代表，其跨學科發展的前景。

林思恩 | 分享

鐘鹿 | 整理

鄧一雪 | 編輯

What I cannot create， I do not understand

——physicist Richard Feynman

1. 大腦是什么？

想象下用手捧起一顆人腦，感受它的重量（成年人的大腦重量約為1.4千克）、像果凍一樣結實（奇特的均質度）、還有皺巴巴的外表（隆腫的基底上布滿回與溝壑），你的思想，夢境、記憶和經驗全都來自這坨奇異的神經物質，來自于電化學脈沖的放電模式中。

大腦可以通過攝取分子來改變，比如喝一杯酒，也可以通過外部刺激來改變，比如聽激動人心的新聞。有些神經元事件發生的時間超過千分之一秒，而另一些則需要數十年。

圖1.大腦的電生理涌現示意

2. 腦科學

腦科學，狹義地講為神經科學，研究腦和心智兩部分。籠統地可以概述為以結構功能為基礎的腦以及與認知科學相結合的心智兩部分。

或許我們可以借助于羅伯特·L·凱利對于考古學的闡述：“我們觀察物質遺存分布的空間和時間模式，重建過去人類的生活”來描述我們在神經科學中所做的一切。

然而，隨著研究的不斷深入，物理學的時空在闡述“記憶”上并不準確。更為準確的是，我們拋棄先驗的空間和時間概念（即基于地圖以及一體化路徑指向的形式）將神經元活動描述為一系列事件的連續，即關系的構建。借助于測量儀器，我們可以量化神經元的活動：位置、距離、時間點和持續時間。

于是，我們便可以得到大量的數據。一顆正常的大腦有大約60億～80億個神經元，每個神經元要建立近一萬條連接，而且因人而異。你的經歷、你的記憶，所有讓你成為你的東西，通過神經細胞之間數千萬億條連接的獨特模式表現出來。這一模式，龐大得超過了我們的理解。因此，在神經科學領域，大數據確實是真正的大數據。

圖2.老鼠視網膜中幾個不同的神經元相連

這其中蘊含著怎樣的范式轉變？又有哪些已經被解答或仍然無法解答的疑問？

3. 經驗科學／經驗范式

2000年前，《黃帝內經》提出“腦為髓之海，其輸上在于其蓋，下在風府”、“頭者，精明之府，頭傾視深，精神將奪矣”，“刺頭中腦戶，入腦立死”，“髓海有余者，則輕勁多力，自過其度；髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所視，懈怠安臥。”論述了腦的部位、生成發育及功能反面的觀察。

公元前1500年的埃及，“大腦”一詞首次出現在埃德溫·史密斯（Edwin Smith）的手稿中。

公元前199-129年，希臘醫生蓋倫以柏拉圖的理論為基礎，發展了三個“氣”（靈魂）的理論，他認為腦內主要不是實質結構，而是充滿了液體，從而創立了關于人類氣質類型的學說。他認為“氣”除了“所在心臟的理性部分”外，還有腦中的“精氣”與心的“活氣”，前者決定運動、感知和感覺，后者控制體內的血液和體溫。肝的“動氣”控制營養和新陳代謝。蓋倫最著名的實驗是尖叫豬的實驗，是將活豬切開，當豬尖叫時，切斷其神經或是聲帶，豬就不尖叫了，以此說明這些部分和聲音有關。他的見解和理論是支配了歐洲醫學領域長達一千年之久。

直到十六世紀文藝復興時期，安德雷亞斯·維薩里所著《人體構造》首次提出了解剖學的科學觀點：把人體的內部機能看作是一個充滿了各種器官的三維的物質結構。第一次從科學的角度描述了腦的形態結構。明代李時珍則于《本草綱目·木部·辛夷》提出：“腦為元神之府，而鼻為命門之竅。”揭開中醫史上“腦主神明”的開端。

圖3.維薩在腦的基礎上，展示了視交叉、小腦和嗅球等結構

十七世紀，笛卡爾提出了二元論，即著名的“我思故我在”，他認為腦的意識是由非物質組成的，并不遵循物理規律。他從一個絕對機械的視角來看待身體內部的運作，認為腦與身體是由不同物質組成的，且通過松果體互動。通過適當地聯結眼睛、腦內的松果體和手上的肌肉可以產生視覺和行為。記憶是對這些通道的選擇性強化，就像在布料上打孔一樣，思維的波動也能通過動物精神在松果體中流動時壓力的變化來解釋。

圖4. 在《論人》中，笛卡爾預言，通過適當地聯結眼睛、腦內的松果體和手上的肌肉可以產生視覺和行為。他設想，記憶是對這些通道的選擇性強化，就像在布料上打孔一樣。即便是思維的波動也能通過動物精神在松果體中流動時壓力的變化來解釋：高壓導致清醒，低壓導致睡眠。盡管笛卡爾持有機械論的立場，他還是認為，腦與身體是由不同物質組成的，且通過松果體互動。

十八世紀，弗朗茲·約瑟夫·加爾率先研究了大腦中不同區域的心理功能，開拓了新的精神功能研究領域，提出了顱相學的概念。他認為感覺和運動的控制在腦內，并試圖把精神功能與腦區聯系起來。清代醫學家王清任透過人體解剖的觀察，在《醫林改錯·腦髓說》提出“靈機記性不在心在腦”，首次在中醫史上說明腦的功能包含視覺、嗅覺、記性、聽覺、語言等高級神經功能，除了指出腦的生理功能，還指出了腦主之神明還包含精神思維的層面。

公元前2000年至十八世紀，一般稱為經驗科學時期（亦可稱實驗科學），在恩格斯《自然辯證法》中，專指搜集材料階段的科學。這一階段，科學研究偏重于實證經驗為主，采用實驗模型，較少科學性的理論抽象概括。在研究方法上，以歸納為主，帶有較多盲目性的觀測和實驗，先哲們采用解剖學來認識大腦。

從十九世紀開始，隨著標記和成像技術發明，人類逐步進入到理論科學階段。

4. 理論科學／模型概括

1873年，卡米洛·高爾基首創鉻酸鹽-硝酸銀染色法，將解剖獲得的組織中的神經元和膠質細胞的細胞體和突起染成棕黑色，而未被染色的細胞呈無色，易在光學顯微鏡下觀察、用手繪圖片記錄。這一染色方法也被命名為“高爾基染色法”。這是人類最早的神經科學觀察成像技術。

在同一時期，被譽為“現代神經科學之父”的卡哈爾改進了高爾基染色法，即換用了更高濃度的重鉻酸鉀、延長了第二步硝酸銀浸泡暗處理的時間，從而獲得了更充分可靠的染色樣本。在持續的研究中，他確定了若干個重要的規律，并且始終貫徹：神經系統由神經元這樣的基本單位構成，但在研究功能時，需要整體考慮各個結構之間的相互作用；神經信號（他的用詞是‘nervous current’）的傳導大多是單向的，由樹突到神經元細胞體再到軸突；神經元之間是生理結構上不連續的，神經信號可以跨過這種不連續的結構而傳遞下去。

圖5. 卡哈爾繪制的脊椎動物視神經相關通路圖，在上圖中，卡哈爾已經繪制了神經之間的不連接結構（突觸）；左圖為低等脊椎動物和右圖為高等脊椎動物。

然而，高爾基在同一時期提出了截然不同的結論，即神經聯結成為網絡，沒有單向傳導、生理不連續的特征。

1874年《生理心理學原理》出版，威廉·馮特把關于心理實驗的結果整理成為一個系統，著手將心理學從哲學中獨立出來，發展成一門系統的科學，來研究人的以下心理活動：感覺、情感、意志、統覺（PS：知覺）和思維。

1879年12月，他在德國萊比錫大學孔維特樓（寄宿招待所）三樓的一個小房間里，創建了世界上第一個心理學實驗室，這標志著具有現代概念的心理學研究的正式開始。他認為，心理學可以通過實驗的方法進行研究，并將內省實驗法引入了心理學研究，并據此提出了“情感三維說”。心理學從此被確定為一門新的科學。馮特致力于運用反應時間技術，提供良知過程的客觀計算。隨后，反應時間被更有效的運用在現代研究中。

19世紀末，愛德華·桑代克開創了效果律，指出行為的結果會持續強化往后的行為。

1913年開始，以華生為代表的行為主義心理學誕生。他們主張客觀的研究行為，否定心理的過程和內部狀態，認為應該研究可以被觀察和直接測量的行為，反對研究沒有科學根據的意識。與馮特的內省實驗相比，行為主義心理學強調進行更為嚴格的實證科學研究。自此，行為主義在美國乃至世界心理學界處于主導和支配地位長達五十多年。

1918年美國神經外科醫生Walter Dandy發明了腦室像技術，該技術是基于X光成像對側腦室的空氣注射。

20 世紀 20 年代德國德國科學家 Hans Berger在神經科學家 EmilDuBois?Reymond發現神經電活動現象的基礎上，發明頭皮腦電圖技術，此后，人們又相繼發明腦磁圖技術及基于電刺激和磁刺激的腦刺激系統，構成神經電生理學技術陣容。

1927年，葡萄牙神經科學家Egas Moniz發明了腦血管成像技術，該技術能夠準確呈現顱內正常和異常的血管。

20 世紀 50 年代，美國神經科學家 Kety 團隊將核素顯像引入腦成像，發明放射自顯像術，實現在體腦血流量和腦代謝的定量測量。

十九世紀至20世紀中期，是理論科學的黃金時代。人類使用模型，概括。在恩格斯看來，人類處于整理材料的科學階段。這一階段，科學研究按照已有的實證知識、經驗、事實、法則、認知以及經過驗證的假說，經由一般化與演繹推理等方法，進行合乎邏輯的推論性總結。采用數學模型，形成入圖論、數論、相對論、弦理論、宏觀經濟學、博弈論、計算機理論等各領域基石。研究方法上采用以演繹法為主，不局限于描述經驗事實來進行科學研究，人們用染色法、腦功能成像技術來認識大腦與神經網絡。

由于計算機技術的蓬勃發展，人類進入計算科學階段。

5. 計算科學／模擬范式

1946年2月14日在美國賓夕法尼亞大學誕生了人類第一臺通用計算機“ENIAC”，發明人是美國人莫克利和艾克特。ENIAC以電子管作為元器件，所以又被稱為電子管計算機，是計算機的第一代。它非常龐大，用了18000個電子管，占地170平方米，重達30噸，耗電功率約150千瓦，每秒鐘可進行5000次運算。

1950至1960年代間發生了認知革命，涉及心理學、人類學、語言學，使用了跨學科的研究方法，對思維及其過程進行研究，由此誕生了認知心理學。

1956年是認知革命開端最重要的一年。心理學家喬治·米勒發布了文章《神奇數字7±2》(心理學最頻繁引用的論文)，這篇論文使記憶研究重新回到心理學中，而且它顯示出如何將信息論的概念應用到人類信息加工的表述當中。語言學家諾姆·喬姆斯基發表他的系統的語言學研究成果《語言描述的三模型》，提出的短語結構文法能夠產生所有可被“圖靈機”識別的語言，可被圖靈機識別的語言就是能使圖靈機停機的字串。西蒙和紐厄爾“邏輯理論機”（簡稱為LTM）成為信息加工心理學的語言和框架。他們認為“邏輯理論機”不僅是計算機智力的有力證明，也是人類認知本質的證明，其系統的關鍵特征是將復雜任務分解成子目標，信息加工被表征為一系列的程序指令，而且啟發式也用于輔助決策。

1957年，喬姆斯基發表了他的代表性著作《句法結構》，標志著“轉換 -生成語法”的誕生。轉換-生成語法不是僅僅描寫人的語言行為，而是要研究體現在人腦中的認知系統和普遍語法，強調要對人的語言能力作出解釋。

1958年，唐納德·布羅德本特出版了《知覺與傳播》，指出了認知的消息處理模式——一種以心智處理來思考與推理的模式，一系列諸如輸入、表征、計算或處理，以及輸出概念涌出水面，思考與推理在人類大腦中的運作便像軟件在電腦中運行一樣。同年，《人類解決問題的理論元素》發表。

1959年喬姆斯基發布了《回顧b.f.斯金納的言語行為》，以及約翰·麥卡錫、馬文·明斯基、艾倫·紐厄爾、赫伯特·西蒙等人工智能領域的基礎著作進一步豐富了認知革命的內涵。1967年奈瑟的新書《認知心理學》出版，被業界公認為現代認知心理學形成的標志。早期認知心理學的重要目標，是將科學的方法應用于對人類認知的研究。透過人工智能的計算模型來設計實驗，在受控的實驗室中系統地測試人類的心理過程。

與弗洛伊德的現象學研究方法不同，認知心理學使用系統化的科學方法。與行為注意心理學相比，認知知心理學認定內在心理狀態的存在（如信仰、欲望和動機）。

我們至今仍處于這場“認知革命”的漣漪之中，2002年，心理學家史蒂芬·平克發表著作《白板》，提出五點構成認知革命的關鍵觀點:

1、精神世界可借由概念的資訊、計算、回饋而基于在物質世界之上；

2、心靈不可能是空白的，因為白板無法做任何事情；

3、有限的內心計劃可產生無限行為；

4、普遍的心理機制可能構成不同文化間的表面差異；

5、心靈是個復雜的系統，由許多相互作用的部分組成。

20世紀60年代，哈佛大學認知研究中心以及加州大學圣地亞哥分校人類資訊處理中心，開展認知科學學術研究。到了20世紀70年代早期，認知運動超越了行為主義成為一種心理范式。

1970年，A. M. 科爾馬克和G. N. 豪恩斯菲爾德發明了計算機斷面成像技術，這種技術可以獲取較高分辨率的腦結構圖像。他們兩人因此于1979年獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1973 年，英國電氣工程師 Hounsfield 發明 CT 技術，是現代臨床醫學發展史上的里程碑事件。

不久之后，放射性配子（Radioligand）的發明使得CT 與核素顯像相結合，引發了兩種新的神經成像技術，包括單光子發射計算機斷面成像（SPECT）和正電子發射成像（PET），以實現三維（相對）高空間定位腦活動。PET 通過結合不同放射性示蹤劑進行顯像，可以進行中樞神經系統代謝成像、灌注成像和神經受體成像等。

隨后，英國化學家保羅·勞特布爾和美國物理學家彼得·曼斯菲爾德發明和開發了核磁成像技術（MRI）。他們因此于2003年獲得諾貝爾醫學或生理學獎。之后不久，第一臺醫用核磁共振成像儀問世。其原理根據有磁距的原子核在磁場作用下，能產生能級間躍遷的物理原理，借助這項技術，可方便地對于以往不容易檢查的人體部位成像診斷，尤其是腦部，可檢查是否存在無癥狀性的腦梗塞、腦萎縮、腦動脈瘤、腦血管狹窄、畸形和病變等早期中風風險。MRI是唯一橫跨諾貝爾物理學獎（1944 和 1952 年）、化學獎（1991 和 2002 年）、生理學或醫學獎（2003 年）的偉大技術。

同一年代，利用神經示蹤劑（tracer）觀察神經細胞形態的方法逐漸發展起來。注入在神經細胞附近的示蹤劑會被神經元特異性吸收，示蹤劑在神經元內依靠細胞內的轉運功能擴散到神經元的各個角落，以此達到示蹤的目的。

1992 年麻省總醫院 Kwong 和 Belliveau實現fMRI 的人腦測圖（Human Brain Mapping）。同年Ogawa 等引入血氧水平依賴性（BOLD）理論，用以解釋其 1990 年的實驗現象，從而明確 fMRI 的理論基礎。與PET 顯像相比，BOLD?fMRI 時間分辨力為毫秒至秒，可以對腦活動進行包含時間信息的四維成像，此外，fMRI 結合 MRI 的空間分辨力更高，最主要的是，該項技術簡便、費用較低、無放射學損害、可重復性佳。與神經電生理學依靠的算法重建空間信息相比，BOLD?fMRI 可以實現真正的三維數據采集，空間信息更準確、更豐富。BOLD?fMRI 對基礎神經科學發展的推動作用更加顯著：為神經生物學、認知神經科學和心理學的進步提供前所未有的觀測技能，可以直觀評價神經、認知和心理活動的腦反應；科學家們在此項技術的基礎上，提出“ 腦默認模式（brain default model）”、“腦網絡”等重要概念；同期，認知方法已經成為心理學領域大多數分支研究的主導方向。

20世紀末，由于傳統的示蹤劑的缺陷，病毒學的發展，科學家們開始改造并利用嗜神經病毒的疫苗株作為全新的示蹤劑，且一直沿用至今，成為了目前最高效的一類示蹤劑。嗜神經病毒在細胞特異性、示蹤效率、跨突觸示蹤方面顯著優于傳統示蹤劑。

圖6.各類大腦觀測技術的顯像表達。詳情見《中國科學：生命科學》——《生物醫學影像發展戰略》

20世紀后期至21世紀前夜，是計算科學爆發性發展的階段。人們借助計算機模擬復雜現象。這一階段，人們借助于數據模型構建、定量分析方法以及利用計算機來分析和解決科學問題。采用計算機模擬，人們實現利用圖論建立網絡的模型、預測地震、海嘯和其他自然災害等活動。這一階段，人們運用結構成像與功能成像來認識大腦和神經網絡。

然而這一階段雖然人們從基因、分子生物、生化、神經元電生理、神經代謝到激活等諸多領域諸多尺度上進行成像，但依然解答不了很多功能到認知一系列的問題，沒有把因果、及行為演變過程闡述清楚，于是就有了下一范式的推進。

6. 數據密集性科學／第四范式

20世紀美國麻省理工學院出版《21 世紀的心理學與腦科學》，認為心理學已經進入認知神經科學的時代，該觀點已成為國際心理學和神經科學界的共識。認知神經科學從關注大腦神經生物活動到關注大腦的高級認知功能；從關注部分層面到關注全腦層面，開始關注腦活動與行為的關系；從動態的發展觀考察腦結構和功能的發育，以及學習和腦的可塑性；從關注腦和外在行為到關注“基因和環境-腦-行為”。

近年來在反向遺傳學和同源重組基因編輯技術飛速發展下，人們對病毒示蹤劑的運用更加靈活和廣泛。在疫苗株的基礎上，改造病毒基因組，敲除特定毒力基因，插入熒光蛋白等外源基因，獲得低毒力、安全、攜帶標示物的重組示蹤工具病毒。

圖7. RV病毒跨單元突觸示蹤技術設計草圖

日本理化學研究所發育生物學中心（RIKEN）開發了透明腦技術：利用一種果糖水溶液（SeeDB），浸泡已固定的腦組織或胚胎樣本數日，研究人員便可以結合雙光子顯微鏡，觀測到小鼠腦結構固定標本毫米級的深度。

圖8.新生兒大腦的SeeDB實驗

異曲同工的是，斯坦福采用CLARITY技術，直接用透明材料替換脂質來消除不透明性，結合神經示蹤技術即可獲得腦組織深處的圖像。除此之外全腦成像（MOST，光片技術）、電鏡重構等現代技術的開發運用，極大地促進腦科學相關學科的發展。

2005年5月瑞士洛桑聯邦理工學院腦與心理研究所（EPFL）成立了“藍腦計劃”，其任務是利用生物學數據重建和哺乳動物大腦模擬（腦模擬）來識別大腦結構和功能在健康和疾病的基本原則。該計劃由亨利·馬克拉姆領導，他也是歐洲人腦計劃的負責人，由Felix Schürmann和Sean Hill共同執導。他們計劃使用藍色基因超級電腦運行Michael Hines的Neuron (軟件)，電腦模擬并不僅是包括人工神經網絡模型，也包括生物過程的真實神經元模型，和一個經驗重建模型連接組（connectome）。

圖9.藍腦計劃的目標是從生物學角度做詳盡的小鼠大腦數字化重構和模擬，進而理解大腦

2012年，滑鐵盧大學理論神經科學中心的Chris Eliasmith會同一組神經科學家和軟件工程師聲稱建立了世界上最復雜的大規模人類大腦模型仿真。它由250萬個模擬神經元組成，這些神經元組織成類似于特定大腦區域的子系統，例如前額葉皮層，基底神經節和丘腦。運行在超級計算機上的模擬大腦具有用于視覺輸入的數字眼睛，用于繪制響應的機器人手臂，并且可以通過智商測試的基本要素。

圖10.大腦區位示意圖

2017年，在“藍腦計劃”中發現，神經元簇之間存在多達11個面向的聯系。馬克拉姆表示，在一定程度上，我們很難理解大腦，部分是因為通常用于研究網絡的數學方法無法探測到那么多面向。藍腦計劃能夠利用代數拓撲11對這些網絡進行建模。

2018年，“藍腦計劃”發布了首個數位3D腦細胞圖譜，這就像是“從手繪地圖到谷歌地球”，提供了大腦737個區域的主要細胞類型、數量和位置資訊。

2019年，參與“藍腦”計劃的計算神經科學家伊丹·塞格夫提到整個老鼠大腦皮層已經完成，虛擬腦電圖實驗即將開始。然而這個模型對他們當時正在使用的超級電腦來說過于沉重，因此他們正在探索將每個神經元都表示為一個神經網絡的方法。

從21世紀初至今，我們稱之為數據密集型科學，講究理論、實驗和數據的綜合運用，采用大數據挖掘模型，實現高級數據計算、管理和統計。在這一階段，認知計算神經科學主要借助于認知科學、計算神經科學以及人工智能來實現發展。在計算機理論的概念下，實現從模型定義、大數據挖掘上的推進，來拼接人類的腦科學地圖。

圖11. 基礎模型

圖12. 認知計算神經學所運用的不同模型

模型釋疑：

4.1數據分析模型，闡述數據之間的關系，包括基于統計推斷的相關關系、因果關系；

4.2箱體與指針模型，包括眾多的模型類型，如基礎的word model、oracle model（表征知識體系）、大腦計算模型（圖像計算模型，能模擬視覺通道形成眼睛到大腦的視知覺）、視聽嗅味觸的感覺編碼模型、大腦內部轉化模型（internal-transformation model）、行為解碼模型（decoding行為）及其他跟神經系統高度相關的模型；

4.3 強化學習模型，神經層面的強化模型以及行為層面的強化模型；

4.4 心理物理學模型，體現外部輸入的變化與內部感覺上差異之間的關系；

4.5 還有其他很多模型。

圖13. 不同模型之間的差異

6. 范式演變總結

我們可以看出，每一次范式轉變中，必然有著工具的改變。更為準確地說，在我們不斷釋疑的活動中，工具的變化帶來了觀測對象的尺度變化，產生的模型和范例撼動了舊有的科學范式，從而建立起新范式。

圖14.認知革命

工具的變化：機器模擬——腦功能成像——認知科學/計算神經學/人工智能

尺度的變化：從1米到10的負7次方米

范式的變化：從假設驅動的計算科學轉變為數據密集型的eScience

具體認知心理學演變的路徑：

1、心理學：用實驗來解釋行為學；最典型的例子就是應用實驗來描述行為；

2、認知心理學：用計算機模擬認知行為，并試圖解釋這些機制，主要的模型為計算機處理模型：輸入、輸出與數據加工。比如對知覺、注意、記憶的解釋等；

3、認知神經科學：用腦成像中的功能成像等一系列技術工具來還原人的心理活動。比如針對時序信息的腦電/腦磁采用電極微陣列進行監測；針對空間分布的在離子層面用鈣離子成像、生化層面的神經纖維采用彌散張量成像技術等。主要的模型為計算機處理模型。具體的例子包括基于行為游戲化的應用，如市場營銷、游戲可玩性評估、神經教育學等。

4、認知計算神經科學：用數據工程和人工智能從基因-分子生物-生化層面-神經元電生理-神經代謝到激活全通量數據進行計算與模型構建。

7. 范式搖擺

然而，我們仍然面臨的問題是：模型非常多，差異非常大，如何結合在一起解決我們的問題？借助于復雜網絡研究或許我們正在引來新的范式。