1972年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者克里斯蒂安·安芬森在獲獎(jiǎng)感言中提出了一個(gè)假設(shè)來(lái)說(shuō)明酶進(jìn)行化學(xué)合成的可能性。他猜測(cè)蛋白質(zhì)復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)是由它的一維結(jié)構(gòu)所決定的，也就是說(shuō)，由DNA控制細(xì)胞內(nèi)RNA所搭建的特定氨基酸序列，從理論上來(lái)講，應(yīng)該決定了這類蛋白質(zhì)擁有怎樣的結(jié)構(gòu)。這就是著名的蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

沒(méi)想到，這個(gè)假設(shè)竟成為了生物學(xué)界近50年來(lái)一個(gè)重大難題。要解決這個(gè)難題最大的挑戰(zhàn)在于：在自然界，蛋白質(zhì)折疊的方式實(shí)在太多了，據(jù)估算，一個(gè)典型的蛋白質(zhì)有10300次方種可能的構(gòu)型，它們可以自個(gè)兒把自個(gè)兒扭成一幅六親不認(rèn)的樣子，即便是物理規(guī)則來(lái)了也要流淚，因?yàn)橛行┬螤顚?shí)在難以想象。而就在剛結(jié)束不久的第十四屆CASP競(jìng)賽上，由谷歌Deepmid推出的AlphaFold最新版本力壓群雄，在通過(guò)氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)方面，其準(zhǔn)確性已經(jīng)接近于使用X射線晶體學(xué)、超低溫電子顯微鏡（cryo—EM）等標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法所解析出的3D結(jié)構(gòu)。

消息一出，立刻被《nature》、《science》等多家科學(xué)雜志所報(bào)道，《nature》雜志更是直接將其評(píng)為：“（這將改變一切）”。

在Deepmind發(fā)布的官方推文下，谷歌CEO桑達(dá)爾·皮查伊、斯坦福計(jì)算機(jī)科學(xué)系教授李飛飛、馬斯克等科技大佬也紛紛“一鍵三連”。那么，這項(xiàng)轟動(dòng)各界的研究到底是什么呢？

蛋白質(zhì)是生命的基礎(chǔ)，這些碳基分子負(fù)責(zé)處理細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的大部分事情，比如面對(duì)病毒的入侵，細(xì)胞內(nèi)的DNA就開(kāi)始忙活起來(lái)，生產(chǎn)與之對(duì)抗的抗體來(lái)抵御病毒。從某種角度而言，它們和現(xiàn)實(shí)生活中的打工人沒(méi)什么區(qū)別，每天的工作就如同流水線一般重復(fù)進(jìn)行著。

而它們的工作方式和作用都取決于其3D結(jié)構(gòu)，“結(jié)構(gòu)即功能”是分子生物學(xué)不變的真理。自1950年開(kāi)始，科學(xué)家已經(jīng)可以通過(guò)X射線照射結(jié)晶的蛋白質(zhì)并將其產(chǎn)生的衍射光轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)的三維原子坐標(biāo)，從而獲得準(zhǔn)確的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

但這種方式需要花費(fèi)的大量時(shí)間和資金，于是科學(xué)家一直想知道蛋白質(zhì)的組成部分（一串氨基酸長(zhǎng)鏈）如何在極短時(shí)間內(nèi)變形成曲折的三維結(jié)構(gòu)。在上世紀(jì)八九十年代，計(jì)算機(jī)開(kāi)始應(yīng)用于模擬蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，得益于計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的算力，科學(xué)家們提出了許多理論的預(yù)測(cè)方法，然而，很快就被現(xiàn)實(shí)打臉了，當(dāng)他們將論文中的方法在實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用時(shí)，發(fā)現(xiàn)自己鼓搗出的蛋白質(zhì)與實(shí)際情況相去甚遠(yuǎn)。

不過(guò)這并不代表計(jì)算機(jī)退出了舞臺(tái)，相反，來(lái)自馬里蘭大學(xué)學(xué)院公園分校的計(jì)算生物學(xué)家約翰·穆?tīng)柼嘏c其他人共同創(chuàng)立了CASP，致力于改進(jìn)精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計(jì)算方法。

CASP用來(lái)衡量預(yù)測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性的主要指標(biāo)為GDT，其范圍為0~100。這項(xiàng)測(cè)試主要是判斷氨基酸殘基在閾值范圍內(nèi)與正確位置的百分比。測(cè)試結(jié)果如果能達(dá)到90分以上就可以被認(rèn)為是與實(shí)驗(yàn)方法相媲美的。

在11月30日公布的最新一屆CASP評(píng)估結(jié)果中，AlphaFold系統(tǒng)總分為92.4GDT，這也意味著預(yù)測(cè)平均誤差約為1.6埃（一埃等于0.1納米），相當(dāng)于一個(gè)原子的寬度。

即便是對(duì)于最難的隨機(jī)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，AlphaFold也達(dá)了87.0GDT的高分。AlphaFold是怎么做到的？

AlphaFold分兩步工作。第一步與比賽中大多數(shù)參賽選手使用的其他方法一樣，最開(kāi)始都會(huì)將多條氨基酸序列進(jìn)行篩選，像AlphaFold就被“喂養(yǎng)”了17000條序列。

然后它會(huì)將這些序列與數(shù)據(jù)庫(kù)中的相似序列進(jìn)行比較，找出在鏈中彼此不相鄰但往往串聯(lián)出現(xiàn)的氨基酸對(duì)。這就表明在折疊的蛋白質(zhì)中這兩個(gè)氨基酸非常接近。

DeepMind也訓(xùn)練了一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)進(jìn)行這樣的配對(duì)，并預(yù)測(cè)折疊蛋白質(zhì)中兩個(gè)配對(duì)氨基酸之間的距離。通過(guò)將預(yù)測(cè)結(jié)果與精確測(cè)量的蛋白質(zhì)距離進(jìn)行比較，AlphaFpld更精確地預(yù)測(cè)了蛋白質(zhì)鏈中連續(xù)氨基酸之間的折疊角度。

但通過(guò)這些步驟還無(wú)法單獨(dú)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗A(yù)測(cè)的距離和角度上可能會(huì)違背物理規(guī)律。

因此，第二步，AlphaFold為氨基酸序列創(chuàng)建了一種在物理上可能出現(xiàn)但幾乎只有在隨機(jī)中才能“曇花一現(xiàn)”的折疊結(jié)構(gòu)。并通過(guò)梯度下降的優(yōu)化方法來(lái)進(jìn)行迭代，通過(guò)這個(gè)過(guò)程，系統(tǒng)能在幾天時(shí)間內(nèi)確定高精度的蛋白結(jié)構(gòu)。

對(duì)現(xiàn)實(shí)的意義

從氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的能力將對(duì)生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)巨大好處，德國(guó)馬克斯·普朗克發(fā)展生物學(xué)研究所的進(jìn)化生物學(xué)家安德烈·盧帕斯直言：“AlphaFold幫助他解決了困擾十幾年的難題，通常情況下，破解一個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)需要耗費(fèi)數(shù)年時(shí)間，而現(xiàn)在，幾天之內(nèi)就能得到一個(gè)非常接近的結(jié)構(gòu)，這無(wú)疑會(huì)極大加速對(duì)細(xì)胞組成部分的工作，也將改變我的工作方式”。

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特別聲明

參考資料：

https://www.nature.com/articles/d41586-020-03348-4

https://www.nature.com/articles/d41586-019-01357-6

圖片來(lái)源于：

Google、bing圖片、維基百科、nature

更新時(shí)間：每周一、三、五

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原標(biāo)題：《50年都未解開(kāi)的蛋白質(zhì)折疊難題被AI破解了》

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