原創 關注前沿科技 量子位 收錄于話題#Nature1#返老還童1#復旦校友1#恢復視力1

金磊 楊凈 發自 凹非寺

量子位 報道 | 公眾號 QbitAI

逆轉生物鐘，成功將「舊細胞」變年輕。

所以真的可以逆生長了嗎？

這就是最新登上Nature封面的研究：

來自哈佛、耶魯大學的研究人員，通過細胞「重新編程」技術，成功恢復了老年老鼠的視力。

此舉首次證明了可以安全地將復雜組織（視覺神經組織）「返老還童」。

第一作者呂垣澄還是一位中國面孔，本科就讀于復旦大學生物科學系，隨后前往哈佛大學攻讀博士學位。想要實現「返老還童」，就需要先了解我們是如何衰老的。

我們如何「慢慢變老」？

衰老，從細胞層面來講，就是一個組織出現功能障礙，再生能力退化的過程。

在此前的研究當中，造成生物衰老的其中一個原因是，表觀基因組隨著時間變化，擾亂了基因表達模式，導致組織功能和再生能力下降。

這也就構成了此次研究的一個基本假設。

我們知道「細胞分化」，緣于基因的特異性表達。而這當中的調節功能，就屬于表觀基因組的范疇了。

表觀基因組，就是在不改變原本DNA序列的情況下，以特定模式開啟或關閉基因的系統。

而它隨著時間推移，最重要的一個變化就是「DNA甲基化」。

DNA甲基化是在胚胎發育過程中產生的，以產生各種細胞類型。隨著時間的流逝，DNA甲基化的年輕模式消失了。

應打開的細胞基因被關閉，應該關閉的被開啟，從而導致細胞功能受損。

但目前，尚未有研究證明，DNA甲基化是否會驅動細胞的「年齡變化」，從而控制了衰老。

因此，研究人員就假設，如果DNA甲基化確實控制了衰老，那么擦除一些「足跡」就可能會逆轉「活生物體」內細胞的衰老，從而讓細胞「返老還童」！

團隊表示，以往的工作已經在實驗室培養皿中實現了這一方式，但都未能證明對活生物體的作用。

那么具體是如何擦除DNA甲基化的「足跡」呢？我們進一步細看。

讓小鼠視神經「逆生長」

這項研究建立在諾貝爾獎得主山中伸彌的研究基礎上。

山中伸彌團隊發現成熟細胞可以「重新編程」，成為多功能性細胞，并由此獲得了2012年諾貝爾生理學獎或醫學獎。

其中的關鍵，就是4個轉錄因子，分別是Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc。

轉錄因子有著調節基因表達的作用，即讀取DNA來制造蛋白質，早期胚胎中重要的轉錄因子已知的有24個，山中伸彌團隊將其縮小到了4個。

這4個轉錄因子可以清除細胞上的表觀遺傳學標記并使這些細胞恢復到其原始胚胎狀態，從中發育成任何其他類型的細胞。

但隨后研究發現，這一方法會出現兩個類型的細胞：一是讓細胞狀態充重置為最原始的細胞狀態，從而完全擦除細胞的身份；二是腫瘤細胞，誘導了生物體腫瘤的生長。

呂垣澄和同事，在此基礎上修改了一下，從而避開了「腫瘤的生長」。

他們刪除了c-Myc，僅遞送了剩余的三個因子，Oct4、Sox2和Klf4。這一方法成功地逆轉了細胞衰老，而沒有加劇腫瘤的生長或失去其特性

△山中伸彌和第一作者呂垣澄

驗證完3個因子可轉化為原始細胞狀態之后，他們隨即專門研究了「視網膜神經節細胞」。

這些細胞通過軸突（神經元的一條突起）將信息從感光體傳遞大腦，該結構構成視神經。

如果胚胎或新生小鼠的神經被切斷，這些細胞可以使視神經再生。但這種能力會隨著年齡、時間的變化而消失。

于是，他們就用鑷子壓碎了小鼠的視神經，并向眼睛注射了無害病毒，病毒中攜帶了三種轉錄因子。

據Nature報道稱，這種注射方式，可以防止一些受損的視網膜神經節細胞死亡，甚至可以促使一些新的軸突生長。

△注入因子后軸突生長

除此之外，研究小組還在患有「青光眼」的小鼠中測試了這一方式。

青光眼，是人類與年齡相關的眼部疾病。在青光眼中，視神經受損通常是由于眼內壓力的累積。

因此，他們就向小鼠眼睛中注入了微小的珠子，阻止了正常的引流并增加了壓力，從而損害了視網膜神經節細胞。

四周后，小鼠視力下降了約25％。但經過基因治療后，這些動物恢復了大約一半的視力敏銳度。

首次證實，受青光眼損傷的小鼠視力可以得到恢復。不過研究人員表示，現在說這種方法是否可以治療那些失明患者還為時尚早。

進一步的，他們把目光聚焦在了1歲健康小鼠，大概就是我們的中年水平。這類小鼠視覺敏銳度得分比5個月大的同類動物低約15％。

治療四周后，年紀較大的小鼠的視覺敏銳度得分與年幼小鼠相似。研究人員在他們的細胞中看到了類似于年輕動物的DNA甲基化和基因表達模式。

這三類實驗成功證實，小鼠的視神經細胞可以通過基因變化來變得「年輕」，這讓生物「衰老時鐘」逆轉變成了可能。

接下來，他們將計劃在大型動物中測試這種基因治療方法的安全性。

復旦校友一作

這項研究的第一作者，叫做呂垣澄，本科畢業于復旦大學生命科學學院。

隨后遠赴美國哈佛大學深造，并取得了生物醫學博士學位。

在哈佛期間，呂垣澄在哈佛大學醫學終身教授David Sinclair團隊做研究。

David Sinclair也是本次研究的通訊作者，可以說是全球范圍內，抗衰老研究的領軍人物。

呂垣澄除了在學術方面有著深厚的造詣，生活中，還是一個不折不扣的籃球迷。

這也是他的微博所展現出來的畫風：學術+籃球。

而且偶像非常明確——韋德。

網友：我的斷臂有救了

最后，對于這樣里程碑式的研究，網友們紛紛表示贊嘆：

但與此同時，也不乏一些「神級」評論：

我截肢的右臂能長回來嗎？

還有網友戲稱：

現在，這就是個疫苗了！

……

網友們是有些腦洞大開了。

畢竟，研究人員自己也表示：

這項研究迄今為止只在老鼠身上進行過。

這種方法是否適用于人類，或者隨著時間推移，是否會損傷其他組織或器官，還有待觀察。

參考鏈接：

https://www.nature.com/articles/d41586-020-03403-0

https://www.sciencemag.org/news/2020/12/researchers-restore-lost-sight-mice-offering-clues-reversing-aging

https://weibo.com/p/1005051079291441/home?from=page_100505&mod=TAB&is_all=1#_rnd1606965803189

— 完 —

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原標題：《Nature最新封面：哺乳動物有「一鍵返老還童」按鈕，復旦校友的這項研究恢復了老年小鼠視力》

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