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前言

公眾對抑郁癥的討論經久不衰，對抑郁癥患者的關注也熱度不減。但針對抑郁癥患者本身的沉疴，特別是對藥物治療的躊躇，是許多人沒有關注到的。

這篇文章具有一定的學術性，它或許能夠為許多還未鼓起勇氣吃藥的抑郁癥患者提供一些信息。普通大眾也可以通過這篇文章破除一些迷思，尤其是相關藥物的藥理作用和成癮性。藥物治療不是洪水猛獸，最重要的是遵醫囑。

聲明：一切臨床診斷和藥物指導必須嚴格遵循醫囑。

Synapse，Karlsruhe Institute of Technology，藥理學與微生物學博士在讀。

L = 李燊楠

S = Synapse

L | 最近有許多事件引發了公眾對抑郁癥的討論，比如一位抑郁癥患者因服用藥物導致軀體震顫而被拒絕上飛機，你怎么看待抑郁癥患者被污名化？

S | 我覺得這是一個極大的誤解。抑郁障礙、思覺失調[注]等精神障礙和高血壓、糖尿病一樣是慢性病，精神障礙患者需要每天服藥，按時按量。并不是“吃藥就證明ta精神病正在發作或情緒不穩定”。

比方說世界范圍內思覺失調（schizophrenia）的患病率約為1％。男女比例接近，且在不同文化中也相對恒定。每6個老年人中可能就有1個患有抑郁障礙。有些老年人曾在早年患過抑郁。其他則在老年時首次出現抑郁。我國抑郁癥患病率達2%左右，抑郁癥患者超過9500萬。也就是說，在大街上你隨便遇到一個患有精神障礙且正在服藥的人一點也不奇怪。你根本無法分辨出來他們是否患有精神障礙或者正在服藥，他們就是普通人罷了。

而說到精神障礙所引發的軀體癥狀，具有代表性的就是錐體外系癥狀。錐體外系癥狀(extrapyramidal symptoms, EPS)的表現，包括靜坐不能、帕金森綜合征和肌張力障礙。關于那個被拒絕的乘客的癥狀表現為震顫，所謂的震顫指的是相關拮抗肌群不自主的，有節奏，擺動的動作，通常累及手、頭、臉、聲帶、軀干和腿。震顫的部分原因包括：酒精或藥物戒斷、酒精或安定類藥物戒斷后24～72h出現焦慮及細微震顫。

如果只按照震顫來判斷是否能登機的話，恐怕患有以上基礎疾病的乘客都無法乘坐了。帕金森（PD）病，40歲以上人群0.4%、65歲以上人群1％、80歲以上人群10％、平均起病年齡約為57歲，那么是不是航空公司都不允許40歲以上的人乘坐飛機呢？旅客能做的就是知曉這個規定，并且要提前把真實的自身健康狀況告訴航空公司，讓航空公司提前做出安排，其實就是說：如果你有疾病記得先提前告訴航空公司，他們好早點判斷并決定怎么拒載你，還不容易引起輿論批評。且這位抑郁障礙患者按照癥狀考慮可能是雙相障礙而已，但作為航空公司其實沒有資質去判斷人家到底什么疾病。

L | 為什么相比于其他精神類疾病，抑郁癥是最讓人熟知也最被重視的？其他的精神類疾病，公眾了解的渠道通常是通過影視作品，比如刻畫一個連環殺手有多重人格，因此公眾便將人格分裂與精神分裂認為是同一種疾病，這是否是一種誤解？

S | 其實這是對大眾知識普及的問題。只是很少會有人去關心這方面，這跟精神障礙的污名化有關。以前醫學不發達覺得精神障礙就是被鬼附身了，人瘋了。抑郁障礙可能有一定的普遍性，而且比較容易有共感罷了。主要原因還是影視作品的錯誤宣傳以及精神醫學領域對于疾病/障礙的用詞不準確、不敏感有關系。再者就是大眾相對歧視精神障礙患者。

Schizophrenia來源于德語（早期德國精神醫學家定義的），再往前可以追溯到拉丁語和希臘語。早期精神醫學沒有那么發達，一開始對Schizophrenia用“dementia praecox”來診斷，意思是，一種“過早性癡呆癥”或者“過早瘋狂”。當然現在我們已經有DSM-5（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 精神障礙診斷與統計手冊第五版）了，以前的就變成了一種廢棄的精神醫學學的診斷。最初將其確定為慢性、惡化的精神障礙（當初叫作精神病，或者被魔鬼附身了）。

此疾病的主要的特征就是認知功能（思覺）的瓦解，通常發病于青少年后期或成年初期。德國精神醫學家Emil Kraepelin在他的第一本詳細的精神醫學教科書中對此病有比較詳細的論述。他將思覺失調（Schizophrenia）描述成區別于其他精神障礙的另一種疾病概念，并重新定義為精神（mind）分裂（split）。同時 Kraepelin通過將精神障礙分為兩類，來減少19世紀的復雜精神病學分類。他的分類為：躁狂-抑郁癥（也就是我們現在說的雙相障礙）和癡呆癥（praecox）。這種精神醫學診斷的劃分，通常稱為 Kraepelin二分法，對二十世紀的精神醫學有根本的影響，盡管也受到了質疑。

而很多人其實誤解了精神（思覺）上的“分裂”，它并不是人格（personality）上的分裂，但由于翻譯的原因很多人會誤認為這兩者是一個東西。其實人格分裂的表述并不準確。既往稱為多重人格障礙，正確的表述應該為分離性身份障礙，是分離障礙的一種，表現為兩種或多種人格狀態（也稱為替代身份、自我狀態或身份）這種障礙表現為不能回憶日常事件，重要的個人信息，和/或創傷或壓力事件，而這些在普通遺忘中不會出現。原因主要是童年期的嚴重創傷。分離障礙的患者可能會存在以下情況：自我意識的侵人和經歷連續性的喪失，包括感覺自我分離（人格解體）和/或自身與周圍的環境的隔離（現實解體）、重要個人信息的記憶喪失（解離性遺忘癥)。分離障礙通常發生于重大應激。應激一般由創傷事件或無法忍受的內心斗爭產生。分離障礙也和 創傷和應激相關障礙相關。急性應激障礙和創傷后應激障礙（PTSD）都可出現分離癥狀（如健忘、閃回、麻木、人格解體/現實解體）。為了防止污名化疾病，2002年日本的精神醫學術語將“精神分裂癥”改成“統合失調癥”。某些中文翻譯也把該病名改為“思覺失調”。

根據DSM-5：思覺失調表現為精神病性癥狀（與現實失去接觸）、幻覺（錯誤的感知）、妄想（錯誤的信念）、言行紊亂、情感平淡（情感范圍受限）、認知損害（推理和問題解決能力受損）以及職業和社會功能障礙。癥狀通常始于青春期或成年早期。世界范圍內的患病率約為1％。男女比例接近，且在不同文化中也相對恒定。城市地區中低社會經濟階層的患病率較高，可能是疾病引起的殘疾導致了失業和貧窮。同樣，單身患病率較高體現了疾病的影響或者疾病前兆對社會功能的影響。發病的平均年齡是為20歲早期的女性，男性更早，約40％的在20歲之前首發。童年期發病很少，但可在青春早期或老年期發病。

盡管具體原因還不清楚，但其實有生物學基礎。比如說，大腦結構發生改變（擴大的腦室、皮質變薄、前海馬和其他腦區的腦容量下降）或者神經遞質的變化，特別是多巴胺和谷氨酸的濃度改變。其實學者認為，思覺失調在神經發育易感性的人群中多見，它的發作、緩解和復發是神經發育易感性和環境應激相互作用的結果。盡管大部分思覺失調患者無家族史，遺傳因素還是有一定的作用。如有一級親屬為思覺失調患者，該個體患此病的概率為10％，而普通人群為1％。單卵雙生子的共病率是50％。

L | 抑郁癥的成因有很多，單就生理層面來探討，有一種“多巴胺學說”認為多巴胺分泌下降導致愉快的感受缺失造成了抑郁癥，因此許多人持有一種觀點是只要做一些能夠增加多巴胺的活動就能消除抑郁癥狀，比如運動或者性喚起，或者說用藥物操縱多巴胺的分泌，但實際上治療抑郁癥沒有那么簡單。你認為抑郁癥的成因是什么樣的？

S | 簡單來說，抑郁障礙是一種常見障礙，存在持續的抑郁情緒和/或在對既往有興趣的活動完全喪失興趣，并伴有軀體癥狀和認知表現異常，會明顯損害工作和社交能力，自殺的風險增加。

目前精神醫學界對于抑郁障礙確切病因尚不清楚，但遺傳和環境因素都有作用。遺傳因素占一半以上（在晚發抑郁障礙患者中所占較少）。因此，抑郁癥更常見于抑郁癥患者的一級親屬，同卵雙生子的同病率高。同樣，遺傳因素還會影響對不良事件抑郁反應的發生。但目前為止似乎并沒有確定關于“抑郁”的特定基因片段。

當然與心理社會因素也有關。重大的生活應激尤其是分離和喪失通常見于抑郁障礙發作之前，但是這些事件并不總是會導致持久嚴重的抑郁，除非是心境障礙易感人群。

其他理論主要集中于腦內神經遞質水平的變化，也就是腦內神經生化學原因，包括膽堿、兒茶酚胺和血清素的水平異常。神經內分泌的失調可能因素之一，重點在于3個軸：下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-腦下垂體-甲狀腺軸和生長激素。因此軀體情況產生異常同樣會引發抑郁障礙。有時通過軀體疾病或使用某些藥物引起的。多巴胺分泌異常并不能解釋抑郁障礙的病理機制。目前針對抑郁障礙的病理研究都是基于“單胺假說”，且具體機制仍不明確，主要圍繞著去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺的神經遞質的生化學異常來討論。

事實上多巴胺是一種“危險”的神經遞質，和多巴胺分泌異常相關的疾病最典型的就包括帕金森和思覺失調。一般現在通用的抗抑郁藥也很少直接操控多巴胺水平，抑郁障礙是人腦中多種神經遞質混合作用下的結果。

L | 您的意思是說，用藥物操縱多巴胺分泌其實相當危險，所以一般不會采用這樣的方法。那么現在的臨床醫學主要采用什么藥物治療抑郁癥？

S | 多巴胺分泌異常并不能解釋抑郁障礙的病理機制。目前針對抑郁障礙的病理研究都是基于“單胺假說”，且具體機制仍不明確，主要圍繞著去甲腎上腺素、5-HT、多巴胺的神經遞質的生化學異常來討論。事實上多巴胺是一種“危險”的神經遞質，和多巴胺分泌異常相關的疾病最典型的就包括帕金森和思覺失調。一般現在通用的抗抑郁藥也很少直接操控多巴胺水平，抑郁障礙是人腦中多種神經遞質混合作用下的結果。

我想起來其實有研究發現Reserpine（一種降壓藥）的藥理作用是通過消耗外周交感神經末梢的兒茶酚胺（Catecholamine）而發揮藥效，但是副作用極大，并有高頻度的抑郁和自殺發生。于是研究者提出單胺（monoamine neurotransmitter）假說：NE（去甲腎上腺素）再攝取的抑制作用可能與抗抑郁療效相關。時至今日，單胺假說仍在一定程度上指導著抗抑郁藥的研發。單胺是多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、血清素、組織胺等神經遞質的總稱。其中，去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺被認為與精神障礙密切相關，并且已經提出了關于心境障礙，焦慮癥和思覺失調（精神分裂癥）的假說。然而，這一假說正在受到越來越多的挑戰，在腦神經科學領域也在不斷完善。比如說目前基本上大多數治療抑郁障礙的藥物都是作用于中樞神經的單胺(monoamine neurotransmitter)的再吸收通道的抑制劑。但是這個假說并不能很好解釋為何抗抑郁藥物必須連續服用2-4周才會漸漸有效果產生。有研究稱可能受體蛋白的脫敏和變化有關。按照神經生化學的理論來說，抑郁障礙的原因是由于單胺的濃度產生異常（偏低），因此按照神經科學的方法，對癥治療簡單粗暴的提高單胺在突觸間隙的濃度。

對于治療，以前使用的是傳統抗精神病藥物，主要的藥理作用是阻斷多巴胺D2受體（多巴胺D2受體抑制劑）。但是副作用明顯，如認知能力下降、肌張力障礙、肌肉僵硬、震顫、催乳素水平升高、體重增加、降低癲癇閾值增加癲癇風險、靜坐不能（運動性坐立不安）身體極其不適等。因此導致服藥依從性差或停止用藥。為了改善不良反應，目前針對思覺失調的用藥為第二代抗精神病藥物（SGAs）。現在約95％的抗精神病藥物是SGAs。

與傳統抗精神病藥物相比，SGAs阻斷多巴胺更有選擇性，降低錐體外系癥狀（震顫、發抖、坐立不安）的發生率。新的SGAs在療效上非常類似，但不良反應不同，所以選擇藥物要根據個體反應以及藥物的其他特點。比如，奧氮平（Olanzapine）鎮靜的發生比例相對較高，可以用于嚴重激越患者，或用于急性精神病性癥狀發作。但是，體重增加、高血脂以及罹患2型糖尿病的危險增高，這些是SGAs藥物的主要不良反應。治療后，1/3的患者癥狀明顯改善且療效穩定；1/3有一定程度的改善，但會有間歇性復發，且有殘留的功能障礙；1/3則有嚴重且持續的功能障礙。所以其實不良反應不是絕對的，每個人都稍有不同。

L | 目前大部分國內醫院的精神科對抑郁癥的問診與治療都相當草率，問一問患者最近的生活狀況（是否失眠是否進食）便開藥，這是否會造成藥物濫用？

S | 精神科一般從量表和患者自述會進行嚴格的臨床診斷。由于醫生水平和指導方式不同因此對待方式也不相同。不過我認為醫生要決定開藥了也是根據學習和多年的臨床經驗判斷的。國際上一般是根據精神障礙診斷與統計手冊第5版（DSM-5）來進行嚴格診斷的。抑郁障礙的藥物濫用并不明顯。

L | 許多抑郁癥患者在醫院確診抑郁癥之后也不敢遵醫囑吃藥，因為害怕藥物依賴，害怕終身服藥，也怕會變胖或者變笨。抑郁癥藥物會造成藥物依賴嗎？會造成肥胖和遲鈍嗎？患者應該怎么抉擇？

S | 按時服藥，不能漏服、擅自停藥、減量、自行換藥，這是準則。

大多數治療抑郁障礙的藥物都是作用于中樞神經的單胺（monoamine neurotransmitter）的再吸收通道的抑制劑。抗抑郁藥物必須連續服用2-4周才會漸漸有效果產生。有研究稱可能與受體蛋白的脫敏和變化有關，因此堅持服藥是非常重要的。

抑郁障礙的藥物一般沒有成癮性。抗抑郁藥對腦神經不會有太大影響當然也不會變笨。有副作用是正常的，我們要考慮到藥物主要是治療什么。一般副作用在剛開始服用的時候明顯，如果又不適要盡快去醫院復診。定期隨訪，做血常規、血液生化也是非常必要的。

L | 抑郁癥的成因有基因與環境的共同影響，有學者認為如果能進行相關的基因篩查并提前吃藥預防抑郁癥是很好的方法，但目前似乎抑郁癥并沒有準確的基因片段表達。那么相關的抑郁癥藥物預防研究是怎樣的？

S | 我記得北緯較高地區的居民多患有冬季憂郁，這是一種日照減少所引起的反應，患者當中四分之三為女性。嗜睡、暴食、渴望碳水化合物、抑郁情緒是其常見癥狀。在某些人群中，冬季憂郁會轉變為抑郁，嚴重影響日常生活。多達三分之二的人每年冬天都會經歷抑郁癥狀。

有一項研究結果表明，在來年冬季新發作抑郁的風險較高的人群中，抗抑郁藥物預防冬季抑郁的成功率是四分之一。在復發風險低的人群中，抗抑郁藥物預防新一次抑郁發作的成功率為八分之一。其他七個患有冬季抑郁癥狀的患者盡管不接受治療，也無論如何都不會再有冬季抑郁癥狀出現。與不使用抗抑郁藥物者相比，使用抗抑郁藥物者患頭痛、惡心或失眠的風險略微偏高。

目前并沒有找到相應的跟抑郁障礙有關的基因片段，對于抑郁障礙的預防的研究也在大量進行中。一般是通過遺傳學和神經科學上進行研究，藥理研究還存在一定的瓶頸。

后記

寫這篇采訪的主要目的是因為我知道許多抑郁癥患者還掙扎在需用藥與不敢用之間，特別是在抑郁癥常常被誤解的當下。對公眾來說，印象中的抑郁癥好像是一個能扛住的疾病，是一個用藥風險高于收益的疾病。但對于抑郁癥患者來說，若不遵醫囑私自停藥，則是一個相當危險的決定。若這篇采訪能夠幫助一些抑郁患者減輕顧慮，幫助公眾厘清藥理機制，那么目的就達到了。

[注]：思覺失調（psychosis），又稱精神錯亂或神經癥，是心智的異常狀態，特征為無法區分何者為真實。主要病征包含錯誤的信念（妄想）以及覺知不存在的東西（幻覺），其他病征還有語無倫次及不合時宜的行為舉止。發作期的患者可能會感到憂郁、焦慮、物質使用疾患、睡眠障礙、社交退縮、缺乏動機以及無法正常生活。

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撰文 | 李燊楠

審稿｜遲欣宇

圖 | 來自網絡

編輯 | 吳雨洋

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原標題：《對話藥理學博士： 破解抑郁藥物治療背后的迷思 | 圍爐 · CityU》