原創(chuàng) 生物世界 Bio生物世界 收錄于話題#腸道菌群5個(gè)

撰文 | nagashi

編輯 | 王聰

排版 | 水成文

人類和其他哺乳動(dòng)物一樣，身體被包括細(xì)菌、病毒和真菌在內(nèi)的數(shù)萬億微生物占據(jù)，這些微生物被統(tǒng)稱為共生菌群。從某種意義上來說，“人”是一個(gè)由人體和共生菌群的多元復(fù)合體。

更重要的是，共生菌群并非一成不變，在成長(zhǎng)過程中，我們經(jīng)歷了不同的環(huán)境，遇到了不同的人，我們體內(nèi)的共生菌群也隨之不斷變化，大量的腸道微生物組學(xué)研究表明人體共生菌群能在一定程度上影響著我們的健康、體質(zhì)、性格甚至思維。

2020年11月18日，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 雜志上發(fā)表題為：Commensal Microbiota Modulation of Natural Resistance to Virus Infection 的研究論文。

這項(xiàng)研究首次在小鼠模型上描述了腸道細(xì)菌是如何幫助抵御病毒感染的。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并確定了一組腸道微生物可以觸發(fā)免疫細(xì)胞釋放排斥病毒的Ⅰ型干擾素。并進(jìn)一步鑒定了一種位于細(xì)菌外膜的多糖A（PSA）可以開啟機(jī)體的免疫保護(hù)級(jí)聯(lián)，而這種分子或?qū)⒊蔀樵鰪?qiáng)人類抗病毒免疫的藥物的基礎(chǔ)。

目前的估計(jì)表明，人體內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量與人體細(xì)胞數(shù)量大致相當(dāng)，其中大多數(shù)分布在下消化道——大約有100萬億個(gè)細(xì)菌在那里定居。盡管科學(xué)家對(duì)共生菌群與宿主相互作用的分子機(jī)制知之甚少，但研究事實(shí)表明，共生菌群在調(diào)節(jié)人體關(guān)鍵生理系統(tǒng)方面發(fā)揮著重要作用。

調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)是共生菌群調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)的一種關(guān)鍵機(jī)制。其中，Ⅰ型干擾素（IFN-Is）是一類結(jié)構(gòu)相似的細(xì)胞因子，并參與機(jī)體對(duì)病毒感染的反應(yīng)。事實(shí)上，IFN-Is可以誘導(dǎo)感染細(xì)胞的凋亡、調(diào)節(jié)對(duì)抗病毒反應(yīng)至關(guān)重要的免疫細(xì)胞亞群，從而在大多數(shù)病毒感染的反應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

十分有趣的是，在出生后不久，人體就能在沒有主動(dòng)感染的情況下提供抗病毒保護(hù)的低水平干擾素信號(hào)，但是種信號(hào)在哪里發(fā)生以及如何發(fā)生仍然是個(gè)謎。

如今，這項(xiàng)研究卻表明，這種保護(hù)反應(yīng)來自駐留在結(jié)腸壁上的免疫細(xì)胞和一類腸道共生菌的相互作用。

在這項(xiàng)研究中，研究人員在一系列實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）——一種存在于大多數(shù)人類胃腸道中的共生菌，它可以有效地啟動(dòng)免疫保護(hù)信號(hào)級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)結(jié)腸中的免疫細(xì)胞釋放干擾素-β（IFN-β）。

IFN-β是機(jī)體內(nèi)重要的一類細(xì)胞因子，可通過干擾病毒RNA或DNA復(fù)制而抑制病毒生長(zhǎng)，同時(shí)還能刺激免疫細(xì)胞并增強(qiáng)其殺傷力，誘導(dǎo)感染病毒的細(xì)胞的自我毀滅。

脆弱擬桿菌的外膜表面的PSA分子可以誘導(dǎo)IFN-β的分泌

為了確定脆弱擬桿菌是否能保護(hù)動(dòng)物免受感染，研究小組測(cè)試了兩組小鼠——一組使用抗生素去除其腸道菌群，另一組則保留完整的腸道菌群。

研究團(tuán)隊(duì)使用水皰性口炎病毒（VSV）感染兩組小鼠，他們發(fā)現(xiàn)保留完整的腸道菌群的小鼠相比另一組，被感染的可能性更低，且感染后癥狀更輕。

保留完整的腸道菌群的小鼠抵抗水皰性口炎病毒(VSV)感染的能力更強(qiáng)，且感染癥狀更輕

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌可以通過其外膜上的多糖A與結(jié)腸免疫細(xì)胞的TLR4-TRIF受體相互作用，激活免疫保護(hù)信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)抗病毒干擾素的分泌。具體來說，當(dāng)免疫細(xì)胞表面的蛋白受體識(shí)別出各種感染性病菌表面的特定分子模式，并通過9種toll樣受體途徑中的一種，對(duì)這些入侵者進(jìn)行免疫防御時(shí)，該通路被有效激活。

脆弱擬桿菌外膜上的多糖A通過與結(jié)腸免疫細(xì)胞的TLR4-TRIF受體相互作用，誘導(dǎo)IFN-β的分泌

鑒于這類可以觸發(fā)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)的細(xì)菌外膜表面分子并不只存在于脆弱擬桿菌中，研究人員還測(cè)試了攜帶這種分子的其他種類細(xì)菌是否也能促發(fā)類似的免疫信號(hào)。結(jié)果表明，擬桿菌屬的多種細(xì)菌均可以成功啟動(dòng)類似的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

這一發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群中存在一個(gè)十分廣泛的、可引起宿主免疫保護(hù)信號(hào)級(jí)聯(lián)的分子機(jī)制。對(duì)此，研究人員表示：“這些發(fā)現(xiàn)表明，通過TLR4信號(hào)傳導(dǎo)來誘導(dǎo)IFN-分子并不局限于脆弱擬桿菌，其他類似的共生菌也可能具有這種功能。”

本研究的模式圖

總而言之，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，存在于脆弱擬桿菌等腸道共生菌外膜上的一類分子可以有效刺激駐留在結(jié)腸壁上的免疫細(xì)胞，激活免疫保護(hù)信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)抗病毒干擾素的分泌，從而保護(hù)機(jī)體免受病毒感染。

更重要的是，正如研究的通訊作者 Dennis Kasper 教授所說的：“考慮到干擾素在疾病和健康的關(guān)鍵作用，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腸道共生菌可以誘導(dǎo)干擾素保護(hù)信號(hào)，從而指向一個(gè)十分有前景的新方法來開發(fā)可以增強(qiáng)病毒免疫反應(yīng)、減少病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)的治療性藥物！”

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.047

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