原創 俞舜仁 醫學界腫瘤頻道

2020 ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會報道了多項非小細胞肺癌領域新突破。

2020年5月29號至6月2號ASCO年會正式召開在線虛擬會議，今年的NSCLC（非小細胞肺癌）專場充滿驚喜，雙免疫爭奪一線戰場之時，EGFR靶向治療更是出現了新花樣，其他靶點新星云集，總的來說令人震驚的數據接連公開。整體來看，ASCO大會的NSCLC數據能可歸結為以下六大發展方向。

表1 NSCLC大會內容總結分類

太長不看版

靶向篇

1

1. EGFR輔助治療時代或將來臨

1.1 ADAURA研究：奧希替尼輔助治療大獲全勝，降低83%疾病復發或死亡風險！（摘要號LBA5）

1.2 中國CTONG1104研究：吉非替尼輔助治療更新總生存數據（摘要號9005）

2

2.EGFR突變一線治療爭霸賽：各種花式聯合方案綻放舞臺

2.1 EGFR-TKI聯合放療的中國III期研究，一線延長PFS和OS（摘要號9508）

2.2 奧希替尼+吉非替尼！？一線治療驚現雙EGFR-TKI組合，有望抑制耐藥性突變（摘要號9507）

2.3 NEJ026研究的OS數據公布，厄洛替尼+貝伐珠單抗遺憾未能延長生存（摘要號9506）

2.4 雙國產藥猛擊一線：安羅替尼+埃克替尼公布初步數據（摘要號9573）

2.5 吉非替尼+雷莫蘆單抗一線治療的RELAY+研究（摘要號9564）

3

3. 多個第三代EGFR-TKI發力，一線二線百花齊放

3.1 奧希替尼治療未經放療的腦轉移患者，ORR達66.7%（摘要號9597）

3.2 奧希替尼160mg治療20ins（插入突變），中位PFS達9.6個月（摘要號9513）

3.3 Nazartinib一線治療EGFR突變，PFS達18個月（摘要號9574）

3.4 艾氟替尼（Alflutinib）治療T790M突變，ORR達74.10%（摘要號9602）

3.5 Lazertinib后線治療EGFR突變腦轉移患者，顱內DCR達90.8%（摘要號9571）

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4. 肺癌其他靶點的新藥奮身作戰，協力打造靶向治療新時代

4.1 ALK融合：阿來替尼、勞拉替尼、布加替尼再報佳訊

4.1.1 阿來替尼5年OS率達到62.5%，創一線新紀錄，將ALK陽性晚期NSCLC“轉為”慢性病（摘要號9518）

4.1.2 Brigatinib（布加替尼）治療阿來替尼耐藥，PFS達7.3個月（摘要號9537）

4.1.3 Lorlatinib（勞拉替尼）治療腦部進展，顱內DCR達95%（摘要號9595）

4.2 MET三板斧亮相，國產藥沃利替尼最新數據閃爍ASCO

4.2.1 沃利替尼治療MET 14跳躍突變NSCLC，PFS達9.7個月，國內適應證已受理（摘要號9519）

4.2.2 Tepotinib治療MET 14跳躍突變（摘要號9556）

4.2.3 Capmatinib治療MET 14+和高水平MET擴增（摘要號9509、9520）

4.3 HER2/CEACAM5藥物

4.3.1 DS-8201治療HER2突變，后線ORR達61.9%（摘要號9504）

4.3.2 靶向CEACAM5的新藥，后線ORR超過20%（摘要號9505）

免疫篇

5

5. EGFR/ALK陰性一線治療：雙免疫秀飛大會全場，FDA適應證相繼獲批

5.1 CheckMate227長期隨訪數據公布：雙免疫治療讓1/3晚期患者活過了3年（摘要號9500）

5.2 CheckMate9LA：納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療新方案進軍一線（摘要號9501）

5.3 度伐利尤單抗+Tremelimumab±鉑類化療一線治療晚期NSCLC（摘要號9502）

5.4 阿替利珠單抗聯合TIGIT抑制劑，取得ORR和PFS獲益（摘要號9503）

5.5 晚期NSCLC一線免疫爭奪賽，誰更優秀？（Lung Cancer Highlights）

6

6. 免疫治療耐藥處理有了新方案

6.1 尼達尼布+多西他賽治療ICI（免疫檢查點抑制劑）耐藥，ORR達50%（摘要號9604）

6.2 卡博替尼+阿替利珠單抗治療ICI耐藥，DCR達83%（摘要號9601）

靶向篇

一、EGFR突變輔助治療：兩項最重磅研究登上大會

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ADAURA研究：奧希替尼輔助治療大獲全勝，降低83%疾病復發或死亡風險！

ADAURA研究是III期雙盲全球性臨床試驗，納入了經完全手術切除的IB/II/IIIA期EGFR突變（19del/L858R）NSCLC患者，無論既往有無接受過術后輔助化療均可入組。患者入組后隨機接受第三代EGFR-TKI（酪氨酸酶抑制劑）奧希替尼（80mg/天）或安慰劑治療，直到疾病復發或滿3年（或其他停藥標準）。

圖1 ADAURA III期研究的設計圖

結果顯示，在II-IIIA期患者中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位DFS（無病生存）（未達到 vs 20.4個月，P＜0.0001），降低了83%的疾病復發或死亡風險（HR 0.17），達到了主要研究終點。奧希替尼組的1年和2年DFS率都顯著高于安慰機組（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超過50%（80% vs 28%），創下了EGFR突變輔助治療的歷史新高度！

圖2 ADAURA研究的主要研究終點DFS

在總人群中（IB-IIIA），奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優于安慰劑組（未達到 vs 28.1個月，HR 0.21，P＜0.0001）。兩組的1、2和3年DFS率分別為97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%，奧希替尼輔助治療的獲益明顯。

圖3 ADAURA研究次要研究終點（總人群的DFS）

在各個亞組分析中，奧希替尼輔助治療都可以獲益。奧希替尼的安全性優異，大部分的AEs（不良事件）均為輕度的1-2級，3級及以上AE發生率低

相關鏈接：ASCO年會7項最重磅研究摘要公布，速來圍觀！

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中國CTONG1104研究：吉非替尼輔助治療更新總生存數據

這是吳一龍教授牽頭的國內EGFR術后輔助治療研究，又名ADJUVANT研究。這項III期研究納入了EGFR突變II-IIIA期完全手術切除后的NSCLC患者，隨機分為吉非替尼組250mg/天或化療組。在2017年ASCO大會上公布了DFS結果：吉非替尼組顯著優于化療組，中位DFS為28.7個月 vs 10.7個月；這次公布了OS（總生存）結果及長期DFS隨訪結果。

圖4 ADJUVANT研究設計圖

結果顯示，在ITT（意向治療）人群中，吉非替尼組和化療組的中位OS無差異，為75.5 個月 vs 62.8個月（P=0.674，HR 0.92），5年OS率為53.2% vs 51.2%。在PP（符合研究方案）人群中，兩組OS也無差異（75.5個月 vs 62.8個月，HR=0.92，P=0.686）。

圖5 ADJUVANT研究OS結果

DFS長期隨訪結果，ITT人群的中位DFS為30.8個月 vs 19.8個月（P=0.001），兩組的3年DFS率為39.6% vs 32.5%，5年DFS率為22.6% vs 23.2%。PP人群的中位PFS為30.8個月 vs 19.8個月（P<0.001），3年及5年DFS率為39.6% vs 32.5%、22.6% vs 22.8%。可以看到，兩組長期DFS并無差異。

圖6 ADJUVANT研究DFS結果

ADJUVANT研究提示，DFS改善、潛在的OS獲益使得輔助靶向可能成為優選策略。具體研究解讀，請點擊鏈接：鐘文昭教授解讀ASCO公布ADJUVANT 80個月隨訪結果：意料之外情理之中

二、EGFR突變一線治療爭霸賽：各種花式聯合方案綻放舞臺

我們都知道目前EGFR突變一線治療以EGFR-TKI單藥治療為標準方案。不過，新時代似乎要到來，這次ASCO大會上公布了許多TKI聯合方案的結果，包括TKI+放療、TKI+抗血管生成藥，甚至還有雙EGFR-TKI的腦洞大開方案。近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）更是獲批了厄洛替尼+雷莫蘆單抗一線治療EGFR突變的適應證，難道EGFR-TKI單藥時代將過？！一起來看看重點研究。

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EGFR-TKI聯合放療的中國III期研究，一線延長PFS和OS

SINDAS研究是四川省人民醫院曾銘教授團隊將EGFR-TKI+放療用于一線的一項III期研究，納入了未經治的EGFR突變寡轉移（≤5個轉移灶）晚期NSCLC患者，使用標準治療方案TKI聯合或不聯合放療進行一線治療。聯合放療組的患者針對每個病灶都進行了SBRT（立體定向放療）治療。

圖7 SINDAS研究設計圖

結果顯示，在入組的133例患者中，TKI+放療組成功顯著延長了中位PFS（無進展生存期），為20.20個月 vs 12.5個月（HR 0.6188，P＜0.001），同時也顯著延長了中位OS（25.50個月 vs 17.40個月，HR 0.6824，P＜0.001）。

圖8 SINDAS研究PFS及OS結果

安全性方面，放療的加入并沒有增加3級及以上AE，在皮疹、肝損傷、肺炎等AE的發生兩組均無差異。

表2 SINDAS研究主要不良反應

本次雙關鍵指標的延長，對于EGFR寡轉移一線治療可說是意義非凡，更是證實了放療對于晚期腫瘤患者的重要治療地位。

研究者解讀相關鏈接：EGFR突變晚期NSCLC或迎放療+靶向新方案！曾銘教授ASCO口頭報告專訪

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奧希替尼+吉非替尼！？一線治療驚現雙EGFR-TKI組合，有望抑制耐藥性突變

無論是一線使用第三代EGFR-TKI奧希替尼或一代EGFR-TKI吉非替尼單藥治療，耐藥后分別有可能出現C797S、T790M繼發性的EGFR通路突變。臨床前研究顯示，將兩個TKI合并使用可以做到抑制EGFR通路繼發性突變，從而有望延緩耐藥，增加PFS時間。

對此，這項美國學者進行的I/II期研究（NCT03122717，摘要號9507）納入了未經治的EGFR突變晚期NSCLC患者，一線使用奧希替尼聯合吉非替尼治療。

圖9 奧希替尼+吉非替尼一線治療研究設計圖

共入組了27例患者。結果顯示，ORR（客觀緩解率）為88.9%，DCR（疾病控制率）為100%。

圖10 雙EGFR-TKI研究結果

在17例可測量基線血漿EGFR AF（等位基因片段）的患者中，治療兩周后的AF值明顯降低，EGFR突變幾乎達到了完全清除。中位PFS未達到，預估值為22.5個月，要優于奧希替尼既往單藥的數據（18.9個月）。此外，對于疾病進展的患者，未發現EGFR靶點的二次突變，也未發現有組織學轉化。

雙EGFR-TKI到底能否成為新突破口？期待后續的PFS及OS數據成熟。

圖11 雙EGFR-TKI治療后血清EGFR清除情況

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NEJ026研究的OS數據公布，厄洛替尼+貝伐珠單抗遺憾未能延長生存

這項III期研究的既往數據顯示，厄洛替尼+貝伐珠單抗一線治療可以較厄洛替尼單藥延長EGFR突變患者的中位PFS（16個月 vs 9.7個月，HR 0.54）。此次大會公布了OS結果。

結果顯示，兩組的PFS2（從隨機開始至第二次疾病進展或死亡的時間）并無顯著差異，為28.6個月 vs 24.3個月（P=0.205）。相比厄洛替尼單藥，厄洛替尼+貝伐珠單抗也未能展現出中位OS的顯著性延長，聯合組與單藥組OS為50.7個月 vs 46.2個月（P=0.973）。亞組分析中，聯合治療組在不同特征的人群（性別、年齡、體能、腦轉移情況、EGFR19del/L858R等）也未能展現OS優勢。

圖12 NEJ026研究的OS結果

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雙國產藥猛擊一線：安羅替尼+埃克替尼公布初步數據

安羅替尼是國內自主研發的口服抗血管生成藥。埃克替尼是國內研發的第一代EGFR-TKI。本次大會上公布了安羅替尼聯合埃克替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC的研究結果。

研究共分析了30例患者，結果顯示，ORR為70%，DCR為96.7%；安全性可耐受。數據處于早期階段，還需要PFS及OS的結果來判斷這項組合的療效。不過，兩種藥物都是國內口服抗癌藥，在價格和藥物可及性上有優勢，期待。

圖13 安羅替尼+埃克替尼的療效

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吉非替尼+雷莫蘆單抗一線治療的RELAY+研究

RELAY+研究模擬RELAY研究，不同的是，將厄洛替尼換成吉非替尼。研究納入了未經治的EGFR突變晚期NSCLC患者，一線使用吉非替尼+雷莫蘆單抗進行治療。

圖14 RELAY/RELAY+研究設計圖

共納入了82例患者。結果顯示，中位隨訪時間13.8個月時，PFS數據未成熟，1年PFS率達到65%。ORR為71%，DCR為99%。中位DOR（緩解持續時間）為13.6個月。

圖15 RELAY+研究的PFS結果

三、多個第三代EGFR-TKI發力，一線二線百花齊放

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奧希替尼治療未經放療的腦轉移患者，ORR達66.7%

奧希替尼入腦能力強。在OCEAN II期研究中納入了為針對腦轉移治療的EGFR突變NSCLC患者，分為T790M隊列和一線隊列，都使用奧希替尼80mg/天治療。本次公布的結果是T790M隊列的數據。

圖16 OCEAN研究設計圖

40例T790M陽性患者中，有20%為有癥狀性。結果顯示，根據PAREXEL評估標準（為評估腦轉移療效的標準，與RECIST相似），顱內ORR為66.7%，根據RECIST標準的顱內ORR為70%。總體ORR（RECIST）為40.5%。中位PFS為7.1個月，中位OS為26.1個月，顱內中位PFS達到19.8個月之長。對于腦轉移的患者，奧希替尼展現了非常驚艷的療效。

圖17 OCEAN研究的結果

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奧希替尼160mg治療20ins（插入突變），中位PFS達9.6個月

目前已上市的一代/二代EGFR-TKI對EGFR20ins的療效都欠佳。這項II期研究嘗試通過奧希替尼的加量來治療20ins。共納入了21例EGFR 20ins陽性晚期NSCLC患者，使用奧希替尼160mg/天進行治療。這些患者既往接受過的中位治療線數為2。

結果顯示，確認的ORR為24%（4/17），DCR為82%（14/17）。中位PFS為9.6個月，中位DOR未達到。奧希替尼加量對EGFR20ins展現了一定的療效。

圖18 奧希替尼160mg治療20ins的結果

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Nazartinib一線治療EGFR突變，PFS達18個月

Nazartinib為第三代EGFR-TKI。一項II期研究評估了該藥一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效。共分析了45例患者。

結果顯示，ORR為69%，DCR為91%。中位PFS達到了18個月。中位OS仍未達到，已經超過了33個月。中位DOR（n=31）為25個月。1年OS率為90%，2年OS率為65%，33個月OS率為56%。Nazartinib一線治療EGFR突變的初步療效令人滿意。

圖19 Nazartinib一線治療的療效

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艾氟替尼（Alflutinib）治療T790M突變，ORR達74.10%

艾氟替尼為國產第三代EGFR-TKI。這項IIb期研究由石遠凱教授牽頭，納入了經一代/二代EGFR-TKI治療后進展且T790M陽性的晚期NSCLC患者，使用艾氟替尼治療。共分析了220例患者。

結果顯示，ORR達到74.1%，DCR為93.6%；中位PFS為9.6個月。在納入的患者中，其中87例具有可測量或不可測量的顱內轉移，29例患者至少有一個顱內可測量病灶。這29例患者的顱內ORR達到65.5%，顱內DCR為100%，顱內中位PFS為11個月。艾氟替尼展現了不錯的入腦能力。

表3 艾氟替尼治療T790M突變的療效

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Lazertinib后線治療EGFR突變腦轉移患者，顱內DCR達90.8%

Lazertinib為第三代EGFR-TKI。在一項I/II期研究中，納入了既往接受過EGFR-TKI的無癥狀性腦轉移患者，使用Lazertinib治療。結果顯示，顱內ORR為54.5%，顱內DCR為90.8%，顱內中位PFS未達到。

四、肺癌其他靶點的新藥奮身作戰，協力打造靶向治療新時代

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ALK融合：阿來替尼、勞拉替尼、布加替尼再報佳訊

①阿來替尼5年OS率達到62.5%，創一線新紀錄，將ALK陽性晚期NSCLC“轉為”慢性病

ALEX研究為阿來替尼 vs 克唑替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的III期研究。這次ASCO大會公布了該研究的5年OS結果。

結果顯示，阿來替尼組的中位OS明顯優于克唑替尼組，為未達到 vs 57.4個月（P=0.0376），降低了33%的死亡風險（HR 0.67）。用阿來替尼一線治療的患者中，共有62.5%活過了5年，而克唑替尼5年OS率為45.5%。目前，總人群的OS數據成熟度只有37%，從這良好的趨勢來看，阿來替尼的中位OS很有可能逼近10年。ALEX研究已經創下了ALK融合新紀錄，期待后續數據的更新，再登峰造極。

圖20 ALEX研究的5年OS結果

②Brigatinib（布加替尼）治療阿來替尼耐藥，PFS達7.3個月

布加替尼是第二代ALK-TKI，J-ALTA II期研究評估了該藥治療ALK-TKI進展ALK+日本晚期NSCLC患者的療效。

結果顯示，在既往阿來替尼（無論有無用過克唑替尼）進展的隊列中（n=47），布加替尼治療的ORR為30%，DCR為79%，中位DOR為6.1個月；中位PFS為7.3個月。在8例有顱內轉移的患者中，顱內ORR為25%，DCR為88%，顱內中位PFS未達到。

圖21 布加替尼治療阿來替尼耐藥的療效

③Lorlatinib（勞拉替尼）治療腦部進展，顱內DCR達95%

這項II期研究評估了第三代ALK-TKI勞拉替尼用于經ALK-TKI治療后只出現顱內進展的晚期NSCLC患者。共納入了22例患者。結果顯示，最佳顱內ORR為59%，顱內DCR達到了95%；1年的顱內PFS率為81%。從初步數據來看，勞拉替尼治療腦轉移的療效令人滿意。

圖22 勞拉替尼治療腦轉移進展的顱內ORR

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MET三板斧亮相，國產藥沃利替尼最新數據閃爍ASCO

①沃利替尼治療MET 14跳躍突變NSCLC，PFS達9.7個月，國內適應證已受理

沃利替尼為中國自主研發的MET-TKI，其治療MET 14跳躍突變晚期NSCLC的適應證近日也獲得了NMPA（國家藥品監督管理局）的受理，有望成為中國第一個獲批上市的MET抑制劑。這項由陸舜教授牽頭的II期研究納入了MET 14+ PSC（肺肉瘤樣癌）和其他類型的晚期NSCLC患者，接受沃利替尼治療。

研究納入了25例PSC和45例其他NSCLC患者。結果顯示，在可評估療效的患者中，IRC（獨立評審中心）評估的ORR為49.2%，DCR為93.4%；研究者評估的ORR為51.6%，DCR為91.9%。對于PSC患者，中位PFS為5.5個月，而其他類型NSCLC的中位PFS為9.7個月。初治患者的中位PFS為13.8個月，經治患者為5.6個月。

表4 沃利替尼治療MET 14+的結果

②Tepotinib治療MET 14跳躍突變

這項名為VISION的II期研究納入了MET 14+晚期NSCLC患者，使用MET抑制劑tepotinib治療。納入患者中有43%為初治，43%接受過一線治療，其余23%接受過二線及以上治療。共有99例患者可評估療效。

IRC評估的總人群ORR為46.5%，DCR為65.7%，中位DOR為11.1個月。無論是組織或液體活檢確診，ORR/DCR療效都類似。總人群的中位PFS為8.5個月，組織活檢組為8.5個月，液體活檢組為11個月。

表5 VISION研究的結果

③Capmatinib治療MET 14+和高水平MET擴增

在GEOMETRY mono-1 II期研究中，隊列1a和5a分別納入了高水平MET擴增（GCN≥10）的69例經治患者和15例初治患者，使用Capmatinib治療。

結果顯示，該藥一線治療高水平MET擴增的ORR為40%（BIRC評估），DCR為66.7%；后線治療（2/3線）的ORR為29%，DCR為71%。

表6 GEOMETRY mono-1隊列1a和5a的結果

此外，在該研究的隊列6組別1中，Capmatinib二線治療3例高水平MET擴增都達到SD（疾病穩定）。隊列6組別2中，Capmatinib二線治療MET 14+的ORR為48.4%，DCR為90.3%（BIRC評估）。

表7 GEOMETRY mono-1隊列6的結果

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HER2/CEACAM5藥物

①DS-8201治療HER2突變，后線ORR達61.9%

DS-8201是新型抗HER-2的ADC（抗體偶聯藥物）型藥物，該藥臨床研發進展神速，目前已經獲得FDA批準用于HER2陽性晚期乳腺癌的三線及以上治療。此次大會公布了DESTINY-Lung01 II期研究的隊列2數據。隊列2共納入了42例HER2突變晚期NSCLC患者，其中35.7%為亞裔。患者既往中位治療線數為2，其中有54.8%用過PD-1/PD-L1單抗治療。

結果顯示，ORR為61.9%，DCR為90.5%，中位PFS為14個月，中位OS未達到。在后線治療中還能達到這種數據，不愧為HER2新星。

表8 DESTINY-Lung01研究的結果

②靶向CEACAM5的新藥，后線ORR超過20%

CEACAM5(人癌胚抗原相關的細胞粘附分子5)在多個瘤種中過表達，包括非鱗狀NSCLC患者。對此，研發了針對該靶點的ADC新藥SAR408701。在前期研究中，分別納入了64例CEACAM5高表達（在≥50%組織中的表達≥2+）患者，及28例CEACAM5中等表達（在≥1%及<50%組織中表達≥2+）患者，用該藥治療。所有患者的既往中位治療線數為3，75%接受過免疫治療。

圖30 SAR408701的研究設計

結果顯示，CEACAM5高表達患者的ORR為20.3%，DCR為64.1%，中位DOR為5.6個月；中等表達患者的ORR為7.1%，DCR為60.7%，中位DOR未計算。目前，該藥正在開展III期臨床試驗，與多西他賽對比后線治療CEACAM5高表達NSCLC患者，期待。

圖31 SAR408701的研究結果

免疫篇

五、EGFR/ALK陰性一線治療：雙免疫秀飛大會全場，FDA適應證相繼獲批

在一線治療中，這兩三年來免疫聯合化療的方案正逐漸取代單純化療的治療地位。但是，免疫聯合化療雖然提高了療效，不良反應也會隨之疊加。近日，FDA接連獲批了納武利尤單抗+伊匹木單抗（ipilimumab）聯合或不聯合2周期化療的一線適應證，為晚期NSCLC迎來了雙免疫全新方案。今年ASCO大會更是公布了多項PD-1/PD-L1單抗聯合CTLA-4單抗的研究，相信雙免疫熱潮即將興起。

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CheckMate227長期隨訪數據公布：雙免疫治療讓1/3晚期患者活過了3年

CheckMate227是NSCLC首個雙免疫取得陽性結果的III期研究。既往數據顯示，無論是PDL1陽性（≥1%）或陰性（＜1%），納武利尤單抗3mg/kg（q2w）+低劑量伊匹木單抗1mg/kg（q6w）的一線治療OS都優于傳統化療。此次ASCO更新3年數據。該研究按照PD-L1表達陰性或陽性分為Part 1a和Part 1b。截至2020年2月28日，中位隨訪時間為43.1個月。

圖32 CheckMate227的研究設計圖

PD-L1≥1%患者持續從雙免疫治療中得到OS獲益（HR=0.79，95%CI 0.67-0.93），3年生存率為33%（納武利尤單抗+伊匹木單抗）、29%（納武利尤單抗）和22%（化療），也意味著三分之一患者用雙免疫活過了3年，相比下化療組只有五分之一。PD-L1≥1%患者在3年時，納武利尤單抗+伊匹木單抗組有18%的患者仍然未出現疾病進展，納武利尤單抗組的3年PFS率為12%，化療組為4%。雙免疫將PFS率提高了超過3倍！

達到腫瘤緩解的患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗組有38%在3年時未出現進展，納武利尤單抗組為32%，而化療組只有4%。

圖33 CheckMate227中PD-L1陽性患者的OS結果

PD-L1＜1%患者中，雙免疫的OS也持續獲益（HR=0.64，95%CI 0.51-0.81），3年生存率為34%（納武利尤單抗+伊匹木單抗）、20%（納武利尤單抗+化療）和15%（化療）；13%、8%和2%的患者達到持續的3年PFS；分別有34%、15%和0%的腫瘤緩解患者在3年時未出現疾病進展。

圖34 CheckMate227中PD-L1陰性患者的OS結果

PD-L1≥1%的患者，在6個月時若達到完全緩解（CR）/部分緩解（PR），納武利尤單抗+伊匹木單抗組有更長的OS（1年、2年和3年生存率如下表），雙免疫的3年生存率可以達到70%之高！

圖35 CheckMate227中達到緩解人群的OS結果

可以看到，無論PDL1是否陽性，雙免疫的長期生存情況相似，且獲益都優于化療。長期來看，更多達到緩解的患者用雙免疫可以長時間不出現腫瘤進展。

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CheckMate9LA：納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療新方案進軍一線

該組合也在近期獲得了FDA批準NSCLC一線治療適應證。CheckMate9LA III期研究納入了EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者，一線使用納武利尤單抗+伊匹木單抗+2周期化療 vs 常規4周期化療治療。

圖36 CheckMate9LA的研究設計圖

結果顯示，免疫聯合組的中位OS顯著優于化療組（15.6個月 vs 10.9個月，HR 0.66）。免疫聯合組和化療組的1年生存率分別為63% vs 47%。OS的獲益無視患者的PD-L1表達（PD-L1陽性 的HR 0.64，PD-L1陰性的HR 0.62），非鱗與鱗癌的HR分別為0.69和0.62。

圖37 CheckMate9LA的OS結果

免疫聯合組展現了顯著性的PFS獲益，兩組中位PFS分別為6.7個月 vs 5.8個月（HR 0.68），1年PFS率幾乎翻倍（33% vs 18%）。

圖38 CheckMate9LA的PFS結果

免疫聯合組也提高了ORR，與化療相比為38% vs 25%，中位DOR為11.3個月 vs 5.6個月，1年DOR率為49% vs 24%。安全性方面，免疫聯合組的3-4級治療相關AE發生率為47%，化療組為38%。

圖39 CheckMate9LA的ORR和DOR結果

3

度伐利尤單抗+Tremelimumab±鉑類化療一線治療晚期NSCLC

PD-L1單抗度伐利尤單抗與CTLA-4單抗Tremelimumab是另一研究火熱雙免疫組搭檔。CCTG BR.34研究納入了EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者一線使用雙免疫聯合或不聯合4周期化療。

圖40 CCTG BR.34的研究設計圖

結果顯示，雙免疫聯合化療與不聯合化療相比，生存并無顯著性差異，兩組的中位OS為16.6個月 vs 14.1個月（P=0.46）。

圖40 CCTG BR.34研究的OS結果

不過，在PFS方面，免疫聯合化療組的中位PFS顯著優于免疫組，為7.7個月 vs 3.2個月（HR 0.67，P=0.0035）。根據iRECIST評估，免疫+化療組的ORR為27.7% vs 14.1%（P=0.003），RECIST v1.1評估的ORR為23.6% vs 14.1%（P=0.033）。

圖41 CCTG BR.34研究的PFS結果

4

阿替利珠單抗聯合TIGIT抑制劑，取得ORR和PFS獲益

Tiragolumab為抗TIGIT單克隆抗體，是新型免疫檢查點抑制劑。TIGIT可抑制T細胞和NK（自然殺傷）細胞的抗癌功能，因此通過阻斷TIGIT通路或許可以更好地激活免疫細胞抗癌。

圖42 TIGIT通路的介紹

在CITYSCAPE這項II期隨機雙盲研究納入了EGFR/ALK陰性PD-L1陽性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者，一線使用Tiragolumab+PD-L1單抗阿替利珠單抗 vs 阿替利珠單抗進行治療。這項雙免疫治療的試驗共納入137患者。

圖43 CITYSCAPE研究的設計圖

結果顯示，免疫聯合組顯著提高了ORR（37% vs 21%），PD-L1高表達（TPS≥50%）人群的ORR甚至達到了66%（阿替利珠單抗單藥為24%）。免疫聯合組也顯著延長了中位PFS（5.55個月 vs 3.88個月，HR 0.58）。

圖44 CITYSCAPE研究的ORR結果

最令人滿意的是，TIGIT抑制劑的聯合使用并沒有明顯增加AE，聯合組與單藥組的3-5級AE發生率為48% vs 44%，5級AE發生率為48%與44%。

5

晚期NSCLC一線免疫爭奪賽，誰更優秀？

目前，EGFR/ALK陰性晚期NSCLC的一線治療，根據FDA已經獲批適應證的方案可以分為：

①PD-L1表達陽性及高表達：免疫單藥（帕博利珠單抗的KN024/042研究，IMpower110研究）

②對PD-L1表達無要求：

免疫+化療（帕博利珠單抗+化療的KN189/407研究；阿替利珠單抗+化療的IMpower130研究；阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療的IMpower150研究）

免疫+免疫（納武利尤單抗+伊匹木單抗的CheckMate227研究）

值得注意的是，不同的試驗設計具有一定的差異，因此不能但看PFS及OS的數值高低差距來進行比較。更客觀地，我們可以參考HR（風險比）值來進行間接比較。

對于PD-L1高表達人群，帕博利珠單抗或阿替利珠單抗單藥的HR都較為滿意，這類人群可用免疫單藥進行治療。

但是對于PD-L1陽性患者，帕博利珠單抗單藥的HR其實并不理想，可能還是要根據患者情況來考慮聯合治療。

對于PD-L1＜50%的人群，免疫+化療的HR值非常可觀，雙免疫也不錯，可以根據臨床實際情況進行抉擇。

表2 免疫一線治療晚期NSCLC的數據對比

六、免疫治療耐藥處理有了新方案

1

尼達尼布+多西他賽治療ICI（免疫檢查點抑制劑）耐藥，ORR達50%

VARGADO研究的隊列B納入了二線ICI治療進站后的晚期NSCLC患者，使用VEGF抑制劑尼達尼布+多西他賽治療。共納入了57例患者。

結果顯示，中位PFS為6.5個月，中位OS為12.4個月。患者從一線治療開始的中位OS為34.5個月。ORR為50%，DCR為85%。

表3 尼達尼布+多西他賽的療效

2

卡博替尼+阿替利珠單抗治療ICI耐藥，DCR達83%

COSMIC-021研究的隊列7納入了EGFR/ALK/ROS1/BRAF陰性既往接受過ICI治療的晚期NSCLC患者，使用卡博替尼+阿替利珠單抗治療。納入了30例，既往治療線數≤2。

結果顯示，ORR為27%，DCR為3%，中位DOR為5.7個月。

表4 卡博替尼+阿替利珠單抗的研究數據

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：俞舜仁

責任編輯：Sharon

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