原創 科研圈

新冠病毒基因序列公布 8 周后，全球首個新冠疫苗 I 期臨床試驗正式啟動。如果這批疫苗能夠通過重重考驗順利上市，它可能將創造兩個紀錄：歷史上研發速度最快的疫苗，以及第一個被用于預防接種的 mRNA 疫苗。

圖片來源：Pixabay

撰文 戚譯引

當地時間 3 月 16 日，全球首個新型冠狀病毒疫苗臨床 I 期試驗在美國西雅圖開始，首批 45 名被試中的 4 名成年受試者接受了第一針試驗性疫苗注射。這是一種 mRNA 疫苗，由美國國立過敏與傳染病研究所（NIAID）和生物制藥公司 Moderna 共同研發。目前看來，這是本次“研發競賽”中進度最快的疫苗之一，在病毒基因序列公布后大約 6 周就完成制備（2 月 24 日），不到 10 周就進入 I 期臨床試驗，盡管它仍未完成動物實驗。

如果這些疫苗順利獲批，它還可能創下兩個紀錄：歷史上研發速度最快的疫苗，以及第一個被用于預防接種的 mRNA 疫苗。實際上，mRNA 疫苗技術早在 90 年代初就通過了概念驗證性研究，近年來也用于研制癌癥治療性疫苗，并在臨床試驗中體現出較好的效果；但是在預防傳染病方面，此前的多種 mRNA 疫苗都止步于 I 期臨床試驗甚至動物實驗，至今沒有任何一種得到大規模應用。

mRNA 疫苗為什么這么快？它能通過臨床試驗的檢驗，成為終結疫情的武器嗎？

傳統的疫苗通常含有經過處理的病毒或抗原蛋白，讓機體產生免疫記憶。而 mRNA 疫苗相當于一份合成抗原的“說明書”，它進入人體后首先要在細胞內被翻譯成抗原蛋白，然后才能激發免疫反應。

2018 年 1 月，賓夕法尼亞大學 Drew Weissman 教授團隊在 Nature Reviews Drug Discovery 發表綜述，對這一領域進行了詳盡介紹。文中總結，和其他疫苗相比，mRNA 疫苗的優勢主要體現在三個方面：首先是安全性，因為 mRNA 本身不會引發感染，也不具備自我復制能力，能夠被普通的細胞反應分解；其次是有效性，雖然 mRNA 本身容易被分解，但是近年來的技術進展已經較大改善了它的穩定性；最后是生產效率高，容易被大規模量產，成本也較為低廉。

近年來，mRNA 疫苗在癌癥治療領域取得了令人欣喜的進展。2019 年 10 月，Nature 報道了這種療法在控制黑色素瘤轉移方面的臨床試驗結果。當時德國制藥公司 BioNTech 宣布，在 42 名參與早期試驗的患者中，19 人的腫瘤縮小或減少了轉移，并且接受治療 41 個月后沒有復發。

用 mRNA 進行癌癥治療是一種精準醫療手段：醫生針對患者的腫瘤突變設計疫苗，然后提取患者的樹突細胞（DC，一類免疫細胞），在體外將 mRNA 注射到這些細胞中，然后將細胞重新輸入患者體內。這種治療方案顯然需要耗費大量的人力物力，而用于預防接種的 mRNA 疫苗通常采用另一種方式：制備適合大眾的 mRNA 疫苗，使用時直接注射到體內。

在控制傳染病暴發方面，業界對 mRNA 疫苗寄予了很高的期望。首先，這種技術大大加快了疫苗研發速度，理論上研發機構得到病毒測序信息后很快就可以據此設計出疫苗。1 月 10 日，復旦大學生物醫學研究院張永振教授領導的協作團隊公開了病毒的序列，隨后Moderna 和美國國立衛生研究院（NIH）在三天內設計了一個候選疫苗的 mRNA 序列。就在 Moderna 宣布制備出試驗性疫苗的第二天（2 月 25 日），國內團隊也發布了一個重要進展。復旦大學生命科學學院和附屬中山醫院林金鐘團隊聯合上海交通大學徐穎潔團隊和上海藍鵲生物醫藥公司（藍鵲生物）在 ChinaXiv 發文，提出了用 mRNA 技術設計新冠疫苗的兩種方案。

其次，mRNA 疫苗很容易實現大規模生產。生產過程大致分為三個步驟：首先，來自大腸桿菌的質粒模板 DNA 被限制性內切酶拉直，準備復制；接下來，在 RNA 聚合酶作用下，mRNA 合成，隨后 DNA 被脫氧核糖核酸酶降解；最后，使用酶或化學手段為 mRNA 加上端帽，這是翻譯起始所需的結構，有了它 mRNA 才能被有效翻譯成蛋白。這一系列反應產物再經過提純和加工，mRNA 疫苗就制成了。

和癌癥治療領域相比，預防性 mRNA 疫苗的進展要緩慢一些。Nature Reviews Drug Discovery 綜述文章指出，這個領域先前面臨著兩個主要障礙：一是 mRNA 不穩定，不僅難以保存，注射之后也容易被細胞分解；二是 mRNA 合成過程中容易產生雙鏈 RNA，這種雜質會引發強烈的免疫反應，使疫苗還沒來得及發揮作用就被細胞清除。

近年來的技術進展逐漸克服了這兩個障礙，將疫苗推向臨床試驗階段，但是最早的兩個試驗結果并不理想。2017 年，兩個團隊先后發表了在健康成年人身上進行的 mRNA 疫苗試驗，分別針對 H10N8 流感和狂犬病。兩個研究都發現，疫苗在人類身上產生的免疫效果不如動物實驗結果那么理想，并且都出現了一定的副作用。考慮到預防接種針對的是廣大健康人群，這些副作用無疑是個重要的不利因素。

未來的研究也許會為這些問題找到改進的方案，讓安全高效的 mRNA 疫苗成為可能。但是疫苗的命運還跟傳染病的命運息息相關。此前寨卡病毒暴發的時候，Moderna 僅用 7 個月就研制出可用于臨床試驗的 mRNA 疫苗，美國食品藥品監督管理局（FDA）也對其進行了快速審批；但是由于寨卡病毒很快不再流行，這些疫苗遲遲無法完成臨床試驗，直到現在還在招募志愿者——疫苗沒有追上病毒的腳步。

這一次，Moderna 加快速度，刷新了自己的記錄。考慮到此前學界研究較多的 mRNA 疫苗主要針對艾滋病（HIV-1 病毒）、流感和埃博拉，冠狀病毒不在此列，這個效率可以說非常驚人。目前看來，Moderna 還是接受非營利組織“流行病防范創新聯盟”（CEPI）資助的團隊中進度最快的一個，超過了使用分子鉗技術的昆士蘭大學研究團隊，和使用 DNA 疫苗技術的生物制藥企業 Inovio。

Moderna 甚至沒有等到動物實驗完成，就開始了人體臨床試驗。Moderna 首席醫學官員 Tal Zaks 在接受 STAT 采訪時表示：“我認為在動物模型中（對疫苗）進行驗證并非開展臨床試驗的關鍵條件。”他說，NIH 的工作人員正在同步進行一些非臨床研究。

這樣做可能部分是因為缺乏合適的動物模型。目前一些團隊使用猴或基因編輯小鼠進行新冠病毒研究，但是理想的模型目前還未出現。NIAID 的研究者告訴 STAT，他們已經開始同步在小鼠身上進行實驗，此前這些小鼠在中東呼吸綜合征（MERS）mRNA 疫苗的實驗中表現出較好的免疫響應。但值得注意的是，這些小鼠無法感染新冠病毒。

耶魯大學的微生物學家 Akiko Iwasaki 研究針對病毒的免疫響應，她評論說：“這十分不同尋常，體現了研發疫苗對抗 COVID-19 疫情的緊迫性。” 

國際艾滋病疫苗倡議組織（International AIDS Vaccine Initiative）總裁兼首席執行官、 默克疫苗（Merck Vaccines）公共衛生與科學首席官員 Mark Feinberg 也表達了相似的觀點，他指出疫苗研發通常需要 15 到 20 年，這樣漫長的時間是不可接受的。考慮到目前的局勢，在其他研究完成之前就開始人體安全性測試很合理，他說：“我個人認為這樣做不僅是恰當的，它甚至是我們唯一的選擇。”

隨著疫情在全世界擴散，越來越多的專家認為我們將面臨一場“持久戰”。如果這種情形發生，那么疫苗的重要性將大大增加。全球多個團隊也在緊鑼密鼓地推進疫苗研發工作。中國也已經有部分疫苗進入動物試驗階段，預計最快 4 月下旬進入臨床試驗。I 期臨床試驗主要檢驗疫苗的安全性，在此之后，疫苗還需要經過 II 期、III 期臨床試驗，在更大的人群中進行測試，并通過監管部門的審批才能上市。CEPI 首席執行官 Richard Hatchett 接受《財新周刊》郵件采訪表示，疫苗達到應用標準最樂觀估計還需要 12 到 18 個月。

短期而言，勤洗手、戴口罩等常規防護措施仍然是最為現實的選擇；但是長期而言，無論疫情最終如何發展，這些研究都將積累寶貴的經驗，幫助我們更好地應對未來的挑戰。

圖片來源：Pixabay

我國新冠疫苗開始招募受試者，工程院院士稱“研發不會慢于國外”

3 月 17 日下午，在國務院聯防聯控機制召開的新聞發布會上，中國工程院院士王軍志介紹，我國新冠病毒疫苗科研團隊已開始招募受試者：“我國已有（疫苗）研發進展比較快的單位，向國家藥監局滾動遞交臨床試驗申請材料，并且已經開展臨床試驗方案論證、招募志愿者等相關工作。待國家藥監局按照有關法律法規審批后，開始臨床試驗。”

“應該說，我國新冠疫苗研發進展目前總體上處于國際先進行列，不會慢于國外。”王軍志說。

參考來源：

1. Coronavirus latest: First vaccine clinical trials begin in United States, Nature

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00154-w

2. 美公司生產出首批新冠病毒疫苗用于臨床試驗，新華網

http://www.xinhuanet.com/2020-02/25/c_1125624784.htm

3. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 17, 261–279 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243 

https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243#citeas

4. Dolgin E., Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA, Nature 574, S10-S12 (2019), doi: 10.1038/d41586-019-03072-8

https://www.nature.com/articles/d41586-019-03072-8

5. Researchers rush to test coronavirus vaccine in people without knowing how well it works in animals, STAT

https://www.statnews.com/2020/03/11/researchers-rush-to-start-moderna-coronavirus-vaccine-trial-without-usual-animal-testing/

6. Xia, Jia,Lu, Guoliang,Lu, Jing,Zhang, Jiahui,Feng, Lin,Wang, Bing,Yu, Hang,Xu, Yingjie,Lin, Jinzhong.(2020).Towards an effective mRNA vaccine against 2019-nCoV: demonstration of virus-like particles expressed from a modified mRNA cocktail.[ChinaXiv:202002.00070] 

http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00070

7. 曾為SARS研發的轉基因小鼠供不應求：實驗室競相開展新冠病毒的動物研究, Nature自然科研

https://mp.weixin.qq.com/s/89OvBa3E-2Fp3En0oA8DXA  

8. 專家稱新冠疫苗上市至少還需一年 呼吁莫蹈SARS覆轍，財新網

http://china.caixin.com/2020-02-28/101521532.html