高傳染性是新冠病毒（SARS-CoV-2）的特點(diǎn)之一，也對(duì)疫情大防控帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。這種高傳染性背后的機(jī)制是什么？洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell子刊Developmental Cell發(fā)表了一項(xiàng)最新研究，提出了新的見(jiàn)解。

和許多其他的病毒一樣，SARS-CoV-2依賴宿主酶攜帶的脂質(zhì)修飾來(lái)組織細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從而協(xié)調(diào)毒力蛋白的功能。洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)最新的研究中發(fā)現(xiàn)了將脂肪酸轉(zhuǎn)移到SARS-CoV-2主要成分融合蛋白Spike上的酶。這項(xiàng)突破性研究表明，這些脂肪酸對(duì)SARS-CoV-2的傳染性非常重要，并有助于開(kāi)發(fā)治療冠狀病毒和其他例如皰疹和流感病毒的新藥。

根據(jù)洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院對(duì)該成果的報(bào)道，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，針對(duì)病毒感染開(kāi)發(fā)新的藥物策略，關(guān)鍵取決于我們對(duì)相關(guān)病原體結(jié)構(gòu)和增殖機(jī)制的理解。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Gisou van der Goot教授說(shuō)，“幾十年來(lái)，我們已經(jīng)知道包膜病毒的膜蛋白會(huì)發(fā)生脂化，更具體地說(shuō)，是S-脂酰化，也稱為棕櫚酰化修飾。”Gisou van der Goot教授長(zhǎng)期從事S-脂酰化研究。她提到，S-脂酰化是蛋白質(zhì)在細(xì)胞中進(jìn)行的眾多化學(xué)修飾之一，幫助蛋白實(shí)現(xiàn)其功能。

具體來(lái)說(shuō)，S-脂酰化是長(zhǎng)鏈脂肪酸主要是棕櫚酸酯（因此也常被稱為棕櫚酰化）通過(guò)與蛋白質(zhì)上的硫酯連接與半胱氨酸殘基共價(jià)鏈接。它在人類生物學(xué)中發(fā)揮重要作用，如控制細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、傳遞神經(jīng)信號(hào)，或參與特定的免疫反應(yīng)。

這一過(guò)程由一種名為zDHHC-乙酰轉(zhuǎn)移酶的酶家族負(fù)責(zé)，該家族的酶將脂肪酸附著到蛋白質(zhì)的特定氨基酸位點(diǎn)上。這些“脂錨”作為開(kāi)關(guān)，在功能、與膜的關(guān)聯(lián)、細(xì)胞內(nèi)分布和降解等多個(gè)層面微調(diào)蛋白質(zhì)。

棕櫚酰化的第一個(gè)目標(biāo)蛋白，就是病毒的融合蛋白。其中包括形成冠狀病毒“皇冠”的S蛋白和流感病毒的血凝素(H)。S蛋白介導(dǎo)病毒和被感染細(xì)胞之間的接觸，并使病毒通過(guò)膜融合進(jìn)入細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)提到，目前尚不清楚這種S蛋白棕櫚酰化的原因和方式。

研究團(tuán)隊(duì)聚焦在了解棕櫚酰化在SARS-CoV-2感染中的重要性，首先引起他們注意的是棕櫚酰化位點(diǎn)的數(shù)量。“SARS-CoV-2的蛋白實(shí)際上是迄今為止已知的棕櫚酰化程度最高的蛋白。”Gisou van der Goot說(shuō)，“它包含10個(gè)棕櫚酰化位點(diǎn)，并且在20個(gè)氨基酸序列中。相比之下，哺乳動(dòng)物的膜蛋白通常只有2個(gè)或3個(gè)位點(diǎn)。我們?cè)噲D想要理解，為什么一種蛋白質(zhì)需要這么多棕櫚酰化位點(diǎn)，以及它們?nèi)绾问共《臼芤妗！?/p>

他們的研究表明，在感染期間，酶ZDHHC20是修飾S蛋白的主要“罪魁禍?zhǔn)住保貦磅；l(fā)生得非常迅速，這一步也是保護(hù)S蛋白不被宿主細(xì)胞降解的關(guān)鍵。

研究團(tuán)隊(duì)隨后發(fā)現(xiàn)，S蛋白的棕櫚酰化也決定了病毒膜的脂質(zhì)組成和組織。他們對(duì)比觀察到，沒(méi)有S蛋白棕櫚酰化的病毒顆粒或病毒樣顆粒具有異常的膜組成和結(jié)構(gòu)，這極大地削弱了它們與宿主細(xì)胞膜融合的能力。

研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，S蛋白的S-脂酰化對(duì)高傳染性病毒的形成至關(guān)重要。他們認(rèn)為，干擾S蛋白棕櫚酰化的脂質(zhì)修飾藥物可以有效地阻止SARS-CoV-2感染細(xì)胞。“我們的研究提示，S-脂酰化酶和脂質(zhì)生物合成酶可作為新的治療性抗病毒靶點(diǎn)。”

Gisou van der Goot同時(shí)指出，“這些發(fā)現(xiàn)也可能與其他包膜病毒有關(guān)，如流感和皰疹。”